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2017/12/14 (Thu)

機能病態学教室の蔡哲夫大学院生、富田泰輔教授らが、γセクレターゼの活性化に関わる構造変化を世界で初めて解明

機能病態学教室の蔡哲夫大学院生、富田泰輔教授は、エーザイ株式会社の世永雅弘シニアディレクターと共同で、γセクレターゼモジュレーターE2012の作用機序を解明しました。本研究成果は、2017年12月13日付で米国神経科学会誌「The Journal of Neuroscience」に公開されました。
 
発表論文
掲載雑誌名: The Journal of Neuroscience
論文タイトル: Activation of γ-Secretase Trimming Activity by Topological Changes of Transmembrane Domain 1 of Presenilin 1
著者: Tetsuo Cai, Masahiro Yonaga and Taisuke Tomita
DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1628-17.2017
論文へのリンクはこちら:
http://www.jneurosci.org/content/37/50/12272
 
研究発表の概要
Aβの凝集性や毒性を規定するC末端長を選択的に短くする化合物であるγセクレターゼモジュレーター(γセクレターゼ制御薬、GSM)はアルツハイマー病治療・予防薬候補と考えられています。我々はこれまでにフェニルイミダゾール型GSMが活性中心サブユニットであるPresenilinの第一ループ領域に結合することを明らかとしていましたが、今回エーザイ社によって作成、開発されたGSMであるE2012もPresenilinの第一ループ領域を標的領域とすること、更にE2012の相互作用の結果、第一膜貫通領域(TMD1)の膜内位置が上向きに変化することを見出しました。これはGSMがγセクレターゼ活性化薬として機能していることが改めて示され、またGSMのもたらすコンフォメーション変化を世界で初めて明らかにすることができました。本研究は当研究科創薬科学連携客員講座 世永雅弘教授(当時、現エーザイ株式会社シニアディレクター)との共同研究の成果です。
 
 


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