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2014/07/24 (Thu)

竹尾浩史元大学院生、岩坪威教授、富田泰輔教授らが、アルツハイマー症治療薬候補γセクレターゼ修飾薬の作動原理を解明

 臨床薬学教室の竹尾浩史大学院生、岩坪威教授(医学系研究科神経病理学分野)、富田泰輔教授らの研究グループは、γセクレターゼ修飾薬の作動原理を解明しました。今後、アルツハイマー病治療薬の開発が加速することが期待されます。本研究成果は、2014年7月9日付で「Proceedings of the National Academy of Sciences」に掲載されました。
 
【発表雑誌】
雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences Online Edition: 2014/7/9 doi: 10.1073/pnas.1402171111.
論文タイトル: Allosteric regulation of g-secretase activity by a phenylimidazole-type g-secretase modulator
 
【概要】
高齢化社会において大きな問題となっている認知症の多くを占めるアルツハイマー症は、アミロイドβタンパク質(Aβ)が脳に老人斑として蓄積することを契機に発症すると考えられており、特に凝集性の高いAβ42と呼ばれるタンパク質がその原因物質として注目されています。このAβを産生する酵素γセクレターゼの活性を制御し、Aβ42産生のみを抑える化合物γセクレターゼ修飾薬は、副作用のないアルツハイマー症治療薬として期待されていますが、その作動原理は不明でした。
東京大学大学院薬学系研究科の富田泰輔教授、竹尾浩史元大学院生、横島聡元准教授、福山透元教授、谷村瞬元大学院生らと、同 大学院医学系研究科 岩坪威教授、理化学研究所 横山茂之上席研究員、白水美香子部門長、篠田雄大研究員らのグループは共同で、フェニルイミダゾール型γセクレターゼ修飾薬の作動原理と作用部位を解明しました。これは、アルツハイマー症治療薬として期待されているγセクレターゼ修飾薬の開発において、大きな意義を持ちます。
研究グループは、フェニルイミダゾール骨格を持つγセクレターゼ修飾薬がγセクレターゼを活性化していることを新たに発見しました。また、このγセクレターゼ修飾薬は酵素サブユニットであるプレセニリンに直接作用していること、特に細胞外のループ領域に結合し、活性中心構造に影響を与えていることも見出しました。本成果は、フェニルイミダゾール型γセクレターゼ修飾薬の作動原理と作用部位を、世界で初めて同定したものです。
今回の発見に基づき、γセクレターゼ修飾薬の相互作用様式をさらに明らかにすることで、新たなアルツハイマー病治療薬のラショナルデザインに貢献し、その開発が加速することが期待されます。
 
【UTokyo Researchへのリンク】
http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/toward-the-development-of-effective-therapeutics-against-alzheimers-disease/

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