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2018/09/07

蛋白構造生物学教室の清水光大学院生、藤間祥子助教、清水敏之教授がグアニンヌクレオチド交換因子SmgGDSによる脂質修飾された低分子量Gタンパク質の認識および新規GEF機構を解明


東京大学大学院薬学系研究科の清水光 大学院生、藤間祥子 助教、清水敏之 教授らの研究グループは、低分子量Gタンパク質RhoAのグアニンヌクレオチド交換因子であるSmgGDS-558によるRhoAの認識機構を、世界で初めて明らかにしました。本研究成果は2018年9月6日付でProceedings of the National Academy of Sciences (オンライン版)に掲載されました。
 
発表論文
雑誌名:Proceedings of the National Academy of Sciences, USA
論文タイトル:GEF mechanism revealed by the structure of SmgGDS-558 and farnesylated RhoA complex and its implication for chaperone mechanism
著者:清水光*, 藤間祥子, 堅田利明, 紺谷圏二, 清水敏之†(*筆頭著者、†責任著者)
DOI番号:10.1073/pnas.1804740115
論文へのリンクはこちら
https://doi.org/10.1073/pnas.1804740115
 
低分子量Gタンパク質はGDP結合型/GTP結合型を行き来することで分子スイッチとして働き,細胞増殖や骨格形成といった重要な細胞機能を制御するタンパク質です。グアニンヌクレオチド交換因子(Guanine-nucleotide exchange factor: GEF)はGDP/GTPの交換を促進することでこの低分子量Gタンパク質の活性を管理しています.SmgGDS-558はRhoAに対するGEFであり,既知のGEFにみられる活性ドメインを持っていないことや低分子量Gタンパク質の翻訳後脂質修飾を認識することなど特異な性質を持つことが知られています.しかし,どのようにしてSmgGDS-558がRhoAに対してGEFとして働くのか,脂質修飾を認識するのかは明らかになっていませんでした.
本研究グループは、X線結晶構造解析によりSmgGDS-558によるRhoAの認識機構を明らかにしました。SmgGDS-558はRhoAと1:1複合体を形成し、RhoAのグアニンヌクレオチド認識部位を大きく構造変化させることでRhoAからのGDPの解離を促進していました。またSmgGDS-558はRhoAとの結合時に自身の構造を変化せることで隠されたポケットをあらわにし、RhoAの脂質修飾部位を認識していました。本知見は、構造解析によってはじめて得られたものであり、今後低分子量Gタンパク質やSmgGDSを標的とした治療薬の開発に寄与すると考えられます。
 
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