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2018/05/09

天然物化学教室の胡丹特別研究員、阿部郁朗教授らが、生物共生微生物における新規ステロイド生合成経路の解明に成功


東京大学薬学系研究科の阿部郁朗教授と胡丹特別研究員らの研究グループは、植物複合体寄生糸状菌の遺伝子操作技術を開発し、それを既存の糸状菌発現系の構築技術と組み合わせることで、糸状菌由来フラノステロイド類ビリジンの生合成経路解明に成功し、本来の化合物よりも生体内での安定性の高いイノシトールリン脂質キナーゼ阻害剤を取得することに成功しました。本研究成果は2018年5月9日付でNature communications (オンライン版)に掲載されました。
原著論文: Biosynthetic Pathway for Furanosteroid AntibioticDemethoxyviridin and Identification of an Unusual Pregnane Side-chain Cleavage 
doi:10.1038/s41467-018-04298-2
論文はこちら: http://www.nature.com/articles/s41467-018-04298-2
 
フラノステロイド類は、高度に酸化された植物糸状菌由来ステロイド化合物です。これらは、真核生物の膜成分であるイノシトールリン脂質のリン酸化を触媒するイノシトールリン脂質キナーゼ(PI3K)の阻害剤であり、このキナーゼを介したシグナル経路はインスリン分泌促進など数々の生物作用を引き起こします。しかし、ワートマンニンに代表されるように、これらPI3K阻害化合物は主に抗炎症治療薬として用いられる一方で、ヒト生体内での安定性が低く、より安定な骨格の化合物が求められていました。そこで、その生合成経路を詳細に解析し、生合成の手法を用いて、新たなフラノステロイド化合物を作り出すことで、医薬品として有用な化合物が見出されることが期待されました。本研究グループは、フラノステロイドの一種であるビリジンを生産する植物複合体寄生糸状菌において、ゲノム編集技術であるCRISPR/Cas9法を用いた、簡便、迅速な遺伝子破壊の系を作製することに成功しました。また、麹菌において、生合成遺伝子の異種発現実験を行い、結果として、9つの新規化合物を含む14ものビリジン生合成中間体を取得することに成功しました。それぞれについて、PI3K阻害活性を比較することで、活性に重要な骨格の同定を行い、3位のケト基、C1b位の水酸基、C環の芳香環がPI3K阻害活性、生体内での安定性に重要であることを明らかにしました。今後、本研究の結果を元に、共生微生物の物質生産ポテンシャルを最大限に生かし、創薬研究に大きく貢献する化合物が生産されることが期待されます。本研究は、新学術領域「生合成リデザイン」JST/NSFC日本-中国戦略的国際共同研究プログラム「植物共生菌相互作用の包括的利用による二次代謝産物の網羅的解析」研究活動の一環として行われました。
 
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