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2020/10/20蛋白構造生物学教室の張志寛 助教、大戸梅治 准教授、 清水敏之 教授と大日本住友製薬株式会社の共同研究チームがクライオ電子顕微鏡 (Cryo-EM) 分析を用いて高分解能でのTLR7/新規阻害剤の複合体構造を解明
東京大学大学院薬学系研究科蛋白構造生物学教室の張志寛 助教、大戸梅治 准教授、 清水敏之 教授と大日本住友製薬株式会社の共同研究チームがクライオ電子顕微鏡 (Cryo-EM) 分析を用いて高分解能でのTLR7/新規阻害剤の複合体構造を解明しました。本研究成果は2020年10月15日付でNature Communicationsに掲載されました。
発表雑誌
雑誌名：Nature Communications
題目：Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism
著者：Shingo Tojo*†, Zhikuan Zhang*, Hiroyuki Matsui, …, Umeharu Ohto† and Toshiyuki Shimizu† (* co-first authors, †co-corresponding authors)
DOI：10.1038/s41467-020-19025-z
論文へのリンク：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19025-z
発表概要
自然免疫は病原微生物感染に対する重要な生体防御システムであり、Toll様受容体 (Toll-like receptor, TLR) は自然免疫システムにおいて中心的な役割を果たしています。TLR7は一本鎖RNAの受容体として知られていますが、過剰な応答は全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患に関与することが知られています。近年、TLR7を標的とした自己免疫疾患の治療薬が世界中の研究グループおよび製薬企業により開発されていますが、阻害剤によるTLR7の阻害機構の分子メカニズムは解明されていませんでした。
大日本住友製薬の共同研究チームは、TLR7の強力な低分子アゴニストを起点とし、様々な誘導体化合物を合成しTLR7に対する特異的かつ強力な阻害剤を創出しました。この化合物をSLEモデルマウスに投与した結果、腎炎発症の抑制および生存率の改善が見られました。さらに本研究グループはクライオ電子顕微鏡およびX線結晶構造解析を併用して、TLR7が上記の阻害剤による動的な構造変化を引き起こすこと、つまりTLR7は、クローズ型（活性化型）とオープン型（不活性化型）のコンフォメーション間の動的な平衡状態のため、安定な活性化状態を保持できず、不活性の阻害状態となることを明らかにしました。さらに、東京大学Cryo-EM施設のTitan Krios電子顕微鏡を用いて、世界で初めてTLR7/阻害剤複合体の高分解能の分子構造も明らかにしました。
本研究グループの成果はの阻害機構を理解するうえで重要な構造的基盤を提供し、TLR7をターゲットとした自己免疫疾患の画期的な治療薬の開発が進むと期待されます。詳しくはこちら
発表雑誌
雑誌名：Nature Communications
題目：Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism
著者：Shingo Tojo*†, Zhikuan Zhang*, Hiroyuki Matsui, …, Umeharu Ohto† and Toshiyuki Shimizu† (* co-first authors, †co-corresponding authors)
DOI：10.1038/s41467-020-19025-z
論文へのリンク：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19025-z
発表概要
自然免疫は病原微生物感染に対する重要な生体防御システムであり、Toll様受容体 (Toll-like receptor, TLR) は自然免疫システムにおいて中心的な役割を果たしています。TLR7は一本鎖RNAの受容体として知られていますが、過剰な応答は全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患に関与することが知られています。近年、TLR7を標的とした自己免疫疾患の治療薬が世界中の研究グループおよび製薬企業により開発されていますが、阻害剤によるTLR7の阻害機構の分子メカニズムは解明されていませんでした。
大日本住友製薬の共同研究チームは、TLR7の強力な低分子アゴニストを起点とし、様々な誘導体化合物を合成しTLR7に対する特異的かつ強力な阻害剤を創出しました。この化合物をSLEモデルマウスに投与した結果、腎炎発症の抑制および生存率の改善が見られました。さらに本研究グループはクライオ電子顕微鏡およびX線結晶構造解析を併用して、TLR7が上記の阻害剤による動的な構造変化を引き起こすこと、つまりTLR7は、クローズ型（活性化型）とオープン型（不活性化型）のコンフォメーション間の動的な平衡状態のため、安定な活性化状態を保持できず、不活性の阻害状態となることを明らかにしました。さらに、東京大学Cryo-EM施設のTitan Krios電子顕微鏡を用いて、世界で初めてTLR7/阻害剤複合体の高分解能の分子構造も明らかにしました。
本研究グループの成果はの阻害機構を理解するうえで重要な構造的基盤を提供し、TLR7をターゲットとした自己免疫疾患の画期的な治療薬の開発が進むと期待されます。
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