3.機能的な神経回路の形成と維持機構
(千原 崇裕・前准教授研究チーム(現・広島大学大学院理学系研究科教授>詳細な説明へのリンクは
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 1906年、スペインの神経解剖学者サンチャゴ・ラモニ・カハールがゴルジ染色法を駆使して脳神経回路網を記載し「神経説」の提唱によりノーベル賞を受賞した。その後、約100年が経った今も多くの研究者が「心が宿るという脳神経回路」の神秘さ・美しさに魅了され研究を進めている。機能的な神経回路の形成には、軸索と樹状突起がそれぞれ適切な標的へ投射し、機能的なシナプスを形成することが重要である。これら神経配線・シナプス形成の制御機構を解明するには、神経細胞・突起を1細胞レベルの解像度で操作、観察する必要がある。しかし、脳神経回路の圧倒的な複雑さは、研究自体を困難にし、その断片化、遅延を引き起こしてきた。我々は最新の遺伝学・発生学・細胞生物学・生化学的手法を駆使することにより神経回路形成を生体内で統合的に解明することを目指している。具体的には、ショウジョウバエの神経回路に高度な遺伝学的手法、及び分子生物学的を適用することにより、「神経回路形成を制御する分子・細胞ロジック」を「生体内1細胞レベルの解像度」で解析している。

a)ショウジョウバエ嗅覚系神経回路
 匂い情報は、ショウジョウバエ触角に位置する一次感覚神経 (Olfactory receptor neurons: ORN) によって受容され、その軸索によって一次嗅覚中枢:触角葉へ伝えられる。次にこの嗅覚情報は二次投射神経 (Projection neuron: PN)の樹状突起へ伝えられ更に高次嗅覚中枢へ送られていく。我々は、この触角葉における神経接続、すなわち「ORN軸索 → PN樹状突起」の神経接続に着目し研究を行っている。この系の特徴として、①神経細胞数は比較的少ないが、嗅覚神経回路の基本構造がヒト・マウスなどと類似していること、②ショウジョウバエ脳内単一細胞モザイク解析法(MARCM法)を活用することにより、脳内でORN, PNを独立に遺伝学的に操作することが可能であることが挙げられる。特に、脳内単一細胞レベルの遺伝子型操作を容易に行えるのはショウジョウバエを用いる最大の利点である。既に我々は、PN樹状突起ターゲティングが異常になる変異体を多数単離し、新規分子・遺伝子を解析することにより、進化的に保存された神経回路形成の分子基盤を明らかにしつつある。現在、脳内カルシウムイメージング、単一細胞種遺伝子発現プロファイリング等も活用することで、脳内の神経細胞が自己組織的に機能的な神経回路を形成するための分子基盤理解を目標とした解析を進めている。




b)ショウジョウバエ幼虫の神経筋接合部
 機能的な神経回路の形成には、神経間シナプス形成・成熟・維持が不可欠である。シナプスを構成する蛋白質の欠損・異常は、多くの神経疾患(アルツハイマー病、統合失調症など)と深い関連があることから、シナプス生物学はヒト神経疾患の発症分子基盤を理解する上でも有用な知見を与える。一般にシナプスは神経突起間の微小構造であり、単一細胞レベルの解析が困難である。我々は、ショウジョウバエ幼虫の神経筋接合部に存在する巨大シナプスをモデル系として、シナプス形成・成熟・維持の分子基盤解明に向けた研究を進めている。




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