【非細胞死性のカスパーゼ活性の分子機構と生体制御機構】
カスパーゼは多細胞生物に広く保存された蛋白質分解酵素であり、蛋白質の切断を介してアポトーシスによる細胞死を実行します。一方で、近年の研究からカスパーゼが非細胞死性に制御する生理機能も明らかとなってきています。その生理機能の例として、細胞移動や細胞の運命決定、精子の成熟、神経軸索の刈り込み、神経回路形成やシナプスの成熟などがあげられます。しかしながら、カスパーゼが非細胞死性に担う生理機能の分子基盤、特に、細胞を殺すことなく生理機能の発揮を可能とする分子基盤は不明な点が多く残されています。モデル生物として用いられるショウジョウバエは、遺伝学を用いた解析手法に非常に適しており、カスパーゼの非細胞死性の機能解析に優れたモデルです。
ショウジョウバエ成虫の翅および胸部の前駆体である翅成虫原基は、器官成長の研究に適した上皮細胞器官であり、また、カスパーゼの細胞死性/非細胞死性の両方の機能が発揮される器官です。我々はこれまでに、ショウジョウバエの翅成虫原基をモデル器官として、カスパーゼが非細胞死性に細胞運命決定を調節すること、細胞移動速度を抑制すること、器官成長を促進することを見出しました。
生物の一生を通じた遺伝学的な研究ができる意味でもショウジョウバエは優れていて、幼若期の生育環境が成体に及ぼす影響の解明や老化制御機構の解明に有効なモデルです。我々は老化した脳では神経軸索において強いカスパーゼの活性化を認めていますが、その活性化機構や生理機能はいまだ不明です。
我々は現在、ショウジョウバエ及び哺乳類培養細胞を用いて、細胞を殺すことなく生理機能の発揮を可能とする分子基盤の解明に挑んでいます。具体的には、細胞内部においてカスパーゼが活性化し機能する非細胞死性のカスパーゼ作用場を仮定し、その理解を目指しています。カスパーゼ作用場の要素を同定するための近接依存性標識法TurboIDの導入や、カスパーゼ活性を検出する蛍光プローブの開発など、新しい技術を積極的に取り入れて研究を進めています。また、ショウジョウバエを用いて、カスパーゼ作用場が制御する生理機能及びカスパーゼ作用場の破綻としての細胞死が及ぼす生理機能を、発生から老化までの時間軸で解析しています。
【文献】
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iScience 23, 101413, 2020.
Shinoda, N., Hanawa, N., Chihara, T., Koto, A., and *Miura, M.: Dronc-independent basal executioner caspase activity sustains Drosophila imaginal tissue growth.
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Fujisawa, Y., Kosakamoto, H., Chihara, T., and *Miura, M.: Non-apoptotic function of Drosophila caspase activation in epithelial thorax closure and wound healing.
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Kuranaga, E., Kanuka, H., Tonoki, A., Takemoto, K., Tomioka, T., Kobayashi, M., Hayashi, S., and *Miura, M.: Drosophila IKK-related kinase regulates nonapoptotic function of caspases via degradation of IAPs.
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Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., and *Miura, M.: Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3b kinase activity in neural precursor development.
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