研究内容

1.脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御

2.細胞の生死・運動・がん化および感染防御のシグナル伝達機構

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1.脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御

胎生期大脳新皮質
(赤,Brn2; 緑,Tbr1; 青,Hoechst)

我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、 その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし機能的集団を作りだす。

組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。 では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか?

特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必須である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、 この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに 「幹細胞とは何か(分子的にどのようにその機能が規定されているのか)」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。

成体海馬新生ニューロン
(緑,Dcx; 紫,Hoechst)

また神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けていることが明らかになってきた。 この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。 そして新生ニューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、 損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、 必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指している。これらを通じて、 正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。

以上の神経幹細胞に関する研究は、我々の脳に対する理解につながるだけでなく、 神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となるであろう。


i.発生期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャル制御 (背景
(1)ポリコーム群タンパク質による運命転換
(2)HMGAタンパク質による運命転換
(3)発生期における神経幹細胞の未分化・分化制御シグナル
(4)分化したニューロンが移動を開始するメカニズム
ii. 成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について
成体神経幹細胞のニューロン産生効率を司る分子p57
成体神経幹細胞が長期にわたって維持されるメカニズムについて(分裂頻度、ニッチ、非対称分裂)
成体神経幹細胞の起源とは?
iii.大脳新皮質ニューロンにおけるクロマチンレベルの分化・成熟制御

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2.細胞の生死・運動・がん化および感染防御のシグナル伝達機構

MAP Kinase経路拡大

後藤らは脊椎動物のMAP kinase経路(MEK-ERK経路)の同定に貢献し、 細胞内増殖シグナル伝達の重要な構成因子を世界に先駆けて明らかにした(Gotoh et al. Nature 1991など)。 以来、MAP kinase経路は細胞内シグナル伝達経路のプロトタイプとして世界中で集中的に研究されてきた。当研究室では、MAP kinase経路に留まらず、 個々の細胞が細胞外から受け取ったシグナルを(細胞内の情報と合わせて)どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。

ウイルス感染に対する防御機構について(背景

インフルエンザウイルス感染 マウス肺
(赤,活性型Casp-3; 緑,感染細胞; 青,Hoechst)

哺乳類はウイルス感染すると、獲得免疫系を動かす前に、初期応答として自然免疫系を用いてウイルスに対抗し、 感染の拡大を抑止する。この自然免疫系においては、細胞内でウイルス由来のRNAを感知してシグナルを伝えるRIG-I-like receptorファミリーと、 そのアダプター分子IPS-1/MAVSが重要な役割を果たす。IPS-1はミトコンドリア膜上に主に局在し、これまでIPS-1の下流では インターフェロン発現誘導やアポトーシス誘導といった宿主応答が惹起されることが知られていた。 しかし、どのような感染の状況によって、またどのようなメカニズムによってこれらの宿主応答が使い分けられているのかについては不明であった。 当研究室ではIPS-1の新規の修飾や結合分子を同定し、この問題に迫っている。またウイルス感染に応答したアポトーシス誘導メカニズムも検討し、 新しい感染防御メカニズムを明らかにしつつある。


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