発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャル制御(背景)

神経幹細胞(神経系前駆細胞)は、様々な種類のニューロンとグリア細胞(アストロサイト、オリゴデンドロサイト)を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。 例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、 神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を適切な運命転換につなげているのか」という問題に 少なくとも一部帰着する。

大脳新皮質初期発生モデル図
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また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、 ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす(expansion phase)(この間の神経幹細胞は神経上皮細胞neuroepithelial cellとも呼ばれる)。 ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタイプのニューロンを産む (neurogenic phase:ニューロン分化期)(この期間の神経幹細胞は放射状グリアradial gliaとも呼ばれる)。ニューロン分化期における神経幹細胞の 多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイト を産む(gliogenic phase:グリア分化期)。ニューロン分化期の後にグリア分化期がある理由は未だ不明であるが、グリアがあるとニューロンの正確な 配置が邪魔されるから後から作るという可能性や、ニューロンの配置が決まってからでないとそれをサポートするグリアが適切に配置できないという 可能性が考えられる(後者の可能性を現在検討中である)。

それでは、神経幹細胞の中での時間軸に従った運命転換はどのようにして制御されているのか?

Q. どうやってexpansion phase → neurogenic phase → gliogenic phaseの転換が起きるのか?
Q. Neurogenic phase内でのニューロンサブタイプの転換はどうやって起こるのか?
Q. 時間軸の情報はどのようにして計られているのか?(時計は何か?)分裂回数との関連は?
Q. 幹細胞の対称分裂と非対称分裂はどうやって制御されているのか? (これは、幹細胞からどのくらいの割合で分化細胞を産むかを決める鍵となる)
Q. 幹細胞の運命はどのくらい細胞自律的に決まり、どのくらい細胞外からのシグナルに依存するのか? 増殖あるいは特定の分化を誘導するニッチは?
Q. なぜニューロンに分化するとすぐに移動を開始するのか? (分化運命決定と移動開始のカップリングがあってはじめて、神経幹細胞の時間情報と皮質内ニューロンの空間情報が対応する)

いずれも脳組織形成の重要な問題であり、当研究室ではこれらを解き明かすべく取り組んでいる。




発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャル制御(背景)     
(1)ポリコーム群タンパク質による運命転換     
(2)HMGAタンパク質による運命転換
(3)発生期における神経幹細胞の未分化・分化制御シグナル   
(4)分化したニューロンが移動を開始するメカニズム