分化したニューロンが移動を開始するメカニズム

発生期の大脳新皮質において未分化な神経系前駆細胞からは次々と順序よく様々なニューロンが産み出されるが、 その時間順序が皮質板内の空間順序に対応すること(inside-out様式)がよく知られている。 このような順序の対応を正確に行ない正しい皮質構築を実現するためには、ニューロンが分化直後に移動することが重要である。 しかし、「ニューロン運命決定と移動開始のカップリング」を制御するメカニズムは不明であった。


ニューロン分化決定にはNeurog2などのプロニューラル転写因子が重要な役割を果たすことが知られている。 本研究では、これらのプロニューラル転写因子の下流でSnail superfamily転写因子であるScratch1/2が発現することを見出した。 さらに、Scratch1/2の過剰発現によって細胞が脳室面から離脱して脳室帯の外側に向かって移動すること、 逆にScratch1/2のノックダウンによって分化したニューロンの移動の開始が阻害され配置が異常になることを見出した。 以上の結果から、Scratch1/2がニューロンへの分化決定後に移動開始を誘導していることが示唆された。

神経系前駆細胞は、細胞間接着分子E-cadherinなどを細胞表面に発現し、お互いに細胞間接着を形成している。 興味深いことに、Scratch1/2はE-cadherinの発現を抑制して細胞間接着を低下させることにより脳室面からの離脱を誘導することが明らかになった。


本研究から、Scratchがニューロンの運命決定と移動開始のカップリングに必須の分子であることが示唆された。 Scratchは大脳新皮質以外の中枢神経系においてもニューロン分化のタイミングで幅広く発現が観察されることから、 我々が明らかにしたニューロンの移動開始メカニズムは中枢神経系に共通したものである可能性が考えられる。

更に、ニューロンの移動開始の誘導は「上皮間葉転換」(細胞同士での接着が強固な細胞集団の中から接着が弱い細胞が産まれ、集団から離脱する現象) に類似したメカニズムで制御されていることが示唆される: なぜなら、@)Scratchが上皮間葉転換に重要な役割を果たすSnail superfamilyに属し、 A)Scratchによる移動開始制御メカニズムが典型的な上皮間葉転換誘導メカニズムに類似しているからである。 上皮間葉転換は個体の発生に重要な種々の場面で用いられる現象であるが、これまで脳発生に関わるという証拠は見つかっていなかった。 従って、本研究は脳発生に上皮間葉転換が関わっていることを示唆する初めての成果であると考えられる (Itoh et al., Nature Neuroscience, 2013)。