セミナーのお知らせ(2013年度)



臨床薬学教室セミナーのお知らせ

RNA-based Program Underlying Neuronal Differentiation and Plasticity

飯島 崇利 博士

東海大学創造科学技術研究機構医学部門

日時:2014年2月27日(木)午後3時〜4時
場所:東京大学薬学部W5セミナー室(西館5階)

飯島博士は、RNAスプライシングと神経細胞シナプス結合について研究を進めておられる新進気鋭の研究者です。この度、帰国された機会に講演をお願いしました。多数のご来聴をお願い申し上げます。

Abstract

成人では約1000億個以上にも及ぶ神経細胞からなる脳の機能的ネットワーク構築と高次機能の発現の鍵は解剖学的に素子的な単位であるシナプスの形成と機能維持にある。複雑かつ精密な神経ネットワーク形成に必須なシナプスの特性は、脳発達期にそれぞれの神経細胞が決められたパートナーを探し当てて特異的回路を形成するシナプス接着の特異性と、神経活動の強弱によって情報伝達効率を調節するシナプス可塑性の二つに集約される。これらは哺乳類の高度な遺伝プログラムとその時期・領域特異的な発現制御によって支配されると考えられるが、ヒトで僅か2-3万個程度という限られた数の遺伝子数のなかで、どのように複雑な脳構造と機能が精密に支配されるのか、その全貌は未だ大きな謎である。  これまで講演者は哺乳類においてシナプス形成や機能の鍵を握るタンパク質群の発現がどのようにして時空間的に制御されるのか、特にRNAレベルでの制御機構に焦点をあて研究を進めてきた。その過程で特定のシナプスタンパク質の発現が転写、mRNA翻訳のステップで神経活動依存的あるいは発生時期・領域特異的に制御される仕組みを明らかにし、神経系におけるRNA制御機構の重要性を示唆してきた (Iijima et al., 2005 & 2009) 。  近年、神経系におけるRNAレベルの制御として最も注目しているのが選択的スプライシング機構である。脳は選択的スプライシングの最も盛んな臓器であり、シナプスを構成するタンパク質の多くはpolymorphicであり豊富スプライス多様性を持つ。多数のバリアント生成によりシナプスタンパク質の機能も多様化すること、またスプライシングパターンが神経活動依存的あるいは時期・領域特異的にダイナミックに変化することから、神経細胞における選択的スプライシングがシナプス結合の特異性や可塑的変化を制御する有力な候補メカニズムであることが示唆されてきた (Li et al., 2007)。最近、講演者はpolymorphicなシナプス接着因子であり、シナプス形成に必須のタンパク質として知られるNeurexinをコードする遺伝子の選択的スプライシング機構に焦点を当て、これがSTARファミリーと呼ばれるRNA結合タンパク質群によって神経活動依存的かつ組織・領域特異的に制御されることを明らかにした (Iijima et al., 2011 & 2014) 。本講演では、神経細胞におけるRNA制御機構の分子解明のみならず、生理学的・動物行動学的レベルの解析もふまえて高等動物の高次神経活動におけるRNAレベルでの発現制御の役割についても考察していきたい。

1. Iijima et al., J. Cell Biol. (2014).

2. Iijima et al., Cell 147: 1601-1615 (2011)

3. Iijima et al., J. Neurosci. 29: 5425-5435 (2009).

4. Li et al., Nat. Rev. Neurosci. 8: 819-831 (2007).

5. Iijima et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 102: 17190-17195 (2005)

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連絡先:東京大学大学院薬学系研究科 富田泰輔

tel 03-5841-4868 (内24868) email: taisuke{at}mol.f.u-tokyo.ac.jp



臨床薬学教室セミナーのお知らせ

Handcuffing the Killers: Allosteric control and real-time monitoring of caspase proteolytic activity

Dr. Jeanne A. Hardy

Department of Chemistry, University of Massachusetts - Amherst, MA

日時:2013年10月3日(木)午前11時〜12時
場所:東京大学薬学部講堂(総合研究棟2階)

Hardy博士は、アポトーシスに関連するCaspaseの分子構造解明と構造活性相関解析を通じて、プロテアーゼの特異的な活性制御法の開発や活性測定プローブの開発を精力的に進めている研究者です。現在、サバティカルで当研究室にてVisiting scientistとして滞在されていますので、この機会にご講演をお願いしました。多数のご来聴をお願い申し上げます。

Abstract

Caspases are cysteine proteases that initiate and control apoptotic cell death. Caspase-6 also appears to play a role in Tau cleavage and neurodegeneration, making it an attractive drug target. Caspases have remarkably plastic substrate-binding grooves, which we have interrogated and allosterically manipulated. We discovered that caspase-6 exists in a novel state in which 20% of the protein is converted to a helical conformation. This conformation is not seen in any other caspases, and is thus ripe as a caspase-6-specific drug target. We have also discovered caspase allosteric sites that are regulated by zinc, phosphorylation or synthetic peptides we developed. The mechanisms of allosteric inhibition at these sites all center around distal control of the substrate-binding groove. We have exploited these mechanisms and engineered an allosterically locked version of caspase-7 that can be unlocked intracellularly. Using specially-designed nanoparticles we have delivered caspases to induce apoptosis in cancer cells. Our work on caspase allosteric sites prompted our recent discovery of an exploitable allosteric site in Dengue virus protease. Finally, we have developed a series of genetically-encoded fluorescent reporters of caspase activity that can be activated from a completely dark "off-state" to a brightly fluorescent "on-state" based on caspase cleavage. The bright state is 50-fold brighter than the uncleaved state. We use this reporter for evolving new caspases and for visualizing caspase activity in real time, longitudinally in whole organisms. Based on this platform, we have also developed reporters in a range of fluorescent colors that respond to a number of therapeutically-important proteases.

1. Velazquez-Delgado, E. M. and Hardy, J. A., 2012. “Phosphorylation regulates assembly of the caspase-6 substrate-binding groove.” Structure. 20, 742-751. Article featured with a Preview.

2. Velazquez-Delgado, E. M. and Hardy, J. A., 2012. “Zinc-Mediated Allosteric Inhibition of Caspase-6.” Journal of Biological Chemistry. 287(43), 36000-36011.

3. Wu, P., Nicholls, S., and Hardy, J.A. 2013 “A tunable, modular approach to fluorescent protease-activated reporters.” Biophysical Journal. 104(7):1605-1614.

4. Nicholls, S., Chu, J., Abbruzzese, G. Tremblay, K. D. and Hardy, J. A., 2011. “Mechanism of a dark-to- bright reporter of caspase activity.” Journal of Biological Chemistry, 286 (28), 24977-24986.

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連絡先:東京大学大学院薬学系研究科 富田泰輔

tel 03-5841-4868 (内24868) email: taisuke{at}mol.f.u-tokyo.ac.jp



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