東京大学大学院薬学系研究科
機能病態学教室

Neuropathology and Neuroscience

アルツハイマー病、自閉症を中心として
神経精神疾患の分子病態解明から治療薬開発の糸口を、
そして同時に新しい基礎研究分野を切り拓く

News & Topics

研究室について

私達は主に生化学と分子生物学を用いて、培養細胞と動物モデルの両面から分子・細胞病態研究を進め、新しい技術と新しい創薬標的を同定し、治療薬開発へつながる成果を世界に発信すると同時に、基礎生物学研究に新たな展開を与えることを目標としています。また産学との共同研究を積極的に進め、研究成果の社会実装を目指しています。

研究内容についてはこちら(2017.2.25更新)をご覧ください。

社会連携講座「脳神経疾患治療学」(講座担当:富田泰輔教授(兼務))を7月1日に開設し、バイオジェン・ジャパン株式会社と3年間の共同研究を開始しました。本講座においては東京大学大学院薬学系研究科における最先端の学術的知見と、バイオジェンが培ってきた脳神経疾患治療法の研究開発技術を融合することにより、脳神経疾患に対する画期的な創薬研究に繋げることを目的として研究を進めます。プレスリリースはこちらです。

研究内容に興味を持ち、見学や面談を希望する学部生、大学院生の皆さんは、富田(taisuke@mol.f.u-tokyo.ac.jp、@を半角にしてください)までご連絡ください。また薬学部3年生向けの教室紹介スライドをAbout Usに掲載しています。

2015年度、2017年度五月祭にて、薬学部三年生に研究内容などについてインタビューを受けました。パンフレットに掲載されたインタビューはこちら(2015年度)こちら(2017年度)です。

篤志家の皆様へのご寄附のお願いについてはこちらを御覧ください。

2017.10.2

園下将大博士(米国Mt. Sinai 医科大学)によるセミナー「ハエが教えてくれる抗がん剤のつくり方」が行われます。詳細はこちら

2017.9.28

Dr. Sangram S. Sisodia(米国シカゴ大学)によるセミナー「Modulation of Aβ Deposition by the Microbiome in Mouse Models of AD」が行われます。詳細はこちら

2017.9.13

第一三共との共同研究成果に関する論文"Memantine inhibits β-amyloid aggregation and disassembles preformed β-amyloid aggregates"がアクセプトされました!

2017.9.5-7

軽井沢・草津温泉にラボ旅行に行きました!ワイナリー見学、BBQ、温泉、酒蔵見学と、様々なイベントを堪能しました!写真はこちらです。

2017.9.1

伊藤弦太君が脳神経疾患治療学社会連携講座の特任講師に昇任しました。ラボメンバー更新しました。

2017.7.29

伊藤弦太助教による論文"An assay for Rab10 phosphorylation detection by LRRK2 activity using SDS-PAGE with a phosphate-binding tag"がアクセプトされました。

2017.7.27

山崎世和博士(米国イェール大学)による生理化学教室との共催セミナー「GABAA受容体複合体形成と抑制性シナプス伝達を制御する新奇補助サブユニットの同定」が行われました。

2017.7.21

当教室で取り組んでいるグリア創薬における標的分子の一つ、アストロサイト由来新規Aβ分解酵素KLK7に関する研究成果について、EMBO|EMBL meetingでの発表がAlzforumに紹介されました。詳しくはこちら。

2017.7.1

社会連携講座「脳神経疾患治療学」(講座担当:富田泰輔教授(兼務))を7月1日に開設し、バイオジェン・ジャパン株式会社と3年間の共同研究を開始しました。

2017.6.30

大学院講義・基礎薬科学特論において、バイオジェン・ジャパン代表取締役社長 鳥居慎一氏による特別講義「抗体医薬・核酸医薬開発の最前線」が行われました。

2017.5.20

2017年度五月祭において一般公開講座「認知症の撲滅に向けた 創薬研究」を行いました。

2017.5.17

高鳥翔助教が見出した構造をきっかけとして、ニーマン・ピック病責任分子であるNPC1/2が出芽酵母の液胞において特徴的な膜構造の形成に関わることが示された論文"Niemann-Pick type C proteins promote microautophagy by expanding raft-like membrane domains in the yeast vacuole"が出版されました。

2017.5.8

アルツハイマー病発症機構の鍵分子であるアミロイドβタンパクを標的とした治療法開発に関連して、プロテアーゼおよびグリア細胞に焦点を当てたReviewである"Dysregulated metabolism of the amyloid-β protein and therapeutic approaches in Alzheimer disease"が出版されました。

2017.5.2

薬学部教室対抗バスケットボール大会で優勝しました!

2017.4.15

第17回東京生命科学シンポジウムBIO UTにおいて、当教室博士課程の菊池一徳君、蔡哲夫君、修士課程の小澤柊太君が優秀ポスター賞を受賞しました。

2017.4.3

当教室における分子生物学的研究において作成された様々な人工変異のなかでも、最もアミロイドβ42の産生を高める変異として同定したPSEN1遺伝子のP88L変異(Ohki et al., Mol Neurodegener 2014)が、20代で発症する超早期型アルツハイマー病患者における遺伝子変異として同定された論文がアクセプトされました。詳細はこちらをご覧ください。

2017.4.1

2017年度、当教室に新たに5名のラボメンバーが増えました。創薬に繋がる分子及び細胞病態研究、そして新しい基礎生物学を展開するべく、皆で力を合わせて研究を進めていこうと考えています。引き続きよろしくお願いいたします。なお2016年度の出来事についてはこちらをご覧ください。

最近の研究から

2017年4月3日
新しい論文をJournal of Alzheimer Diseaseに発表しました

家族性アルツハイマー病原因分子Presenilinの機能構造解析から、第一膜貫通領域が基質認識に関わっていること、そして特に第88番目のプロリンがその機能に重要であることを報告していました。本論文において様々な遺伝子変異体を人工的に作出し解析する中で、P88L変異が最も強いAβ42産生効果を示すことを見出していましたが、同変異が20代でADを発症された患者様において同定されました。これまで、患者様において見出された遺伝子変異を元に研究を進められてきました。その方向性とは異なり、分子生物学的研究の中から同定された変異が患者様において見出されたことから、本成果はAD発症機構におけるPresenilinの機能解析研究に大きな裏付けを与えるものです。本研究は南カリフォルニア大学  John M. Ringman教授らとの共同研究の成果です。

2016年7月28日
新しい論文をHuman Molecular Geneticsに発表しました

私たちはこれまでに遺伝学的アルツハイマー病発症予防因子PICALMがコードするCALMタンパク質がアミロイドβタンパク質(Aβ)産生を担う酵素γセクレターゼの細胞内輸送および活性を制御することを明らかにしていました。今回、そのメカニズムについてさらに詳細に検討し、CALMのN末端側に存在するANTHドメインとPI(4,5)P2の結合がγセクレターゼ活性制御に重要であることを見出しました。またRare VariantであるI34M変異がPI(4,5)P2との結合を抑制し、Aβ42産生を低下することを発見し、この変異を持つ人はアルツハイマー病の発症が予防されている可能性を示唆しました。またモデルマウスを用いてCALM機能を半減させることでアミロイド蓄積を顕著に抑制することに成功しました。本成果は、遺伝学的予防因子CALMの部分的な機能抑制がAβ蓄積を抑制し画期的アルツハイマー治療となる可能性について、世界で初めて同定したものです。本研究は奈良女子大学大学院人間文化研究科 渡邊利雄教授、医学系研究科 岩坪威教授との共同研究の成果です。

2016年5月9日
新しい論文をHuman Molecular Geneticsに発表しました

遺伝学的アルツハイマー病発症リスク因子BIN1がアミロイドβタンパク質(Aβ)産生の第一段階目の切断を担う酵素BACE1の細胞内輸送および分解を制御することでAβ産生量を規定していることを明らかにしました。BIN1遺伝子の個々人の違いはアルツハイマー病発症リスクとしてApoEについて二番目に強い影響をもたらします。その遺伝子産物であるBIN1は細胞内小胞輸送に関わるアダプター分子であることが推測されていましたが、アルツハイマー病発症メカニズムにおける役割は不明でした。ノックアウトマウス由来神経細胞やRNAiなどを用い、BIN1タンパク質が細胞表面膜からエンドサイトーシスされたBACE1のエンドソームからリソソームへの輸送を制御していること、その結果エンドソームで生じるβ切断効率を変化させること、またBACE1と直接結合していることを明らかにしました。本成果は、遺伝学的なリスク因子として重要なBIN1がアルツハイマー発症機構においてAβ産生に及ぼす影響について、世界で初めて同定したものです。本研究は名古屋大学大学院創薬科学研究科 横島聡准教授、福山透教授、医学系研究科 辻省次教授、岩坪威教授、Lankenau Institute for Medical Research George C. Prendergast教授との共同研究の成果です。紹介記事がUTokyo Research(2016.9.29)へ掲載されました。

2016年4月4日
新しい論文をScientific Reportsに発表しました

Notchはリガンドによる活性化を受けた後、γセクレターゼによって切断を受けて産生される細胞質内領域が転写活性化因子として作用するタンパク分解依存性シグナル伝達機構で、発生・分化制御や幹細胞の維持などに関わっています。一方、成体の中枢神経系においてはNotchが神経可塑性や機能に関わっていることが示されていましたが、そのメカニズムは不明でした。我々は生化学および遺伝学を駆使し、Notchリガンドが神経細胞におけるシナプス小胞タンパクの発現量を上昇させプレシナプス形成を誘導していること、またその効果が興奮性シナプスにおいてのみ観察されることを見出しました。さらに興味深いことに、この現象はγセクレターゼ阻害薬では影響を受けず、cGMP依存性キナーゼPKG阻害薬によって抑制されました。これはNotchが分化の終了した神経細胞においてはγセクレターゼ非依存性の新しいシグナル経路を介してシナプス機能を制御していることを明らかにしたものです。本研究はUniversity of Kansas 西宗裕史准教授、東海大学医学部 穂積勝人准教授、遺伝学研究所 相賀裕美子教授、大阪大学医学部 原田彰宏教授、慶応大学医学部 柚崎通介教授、医学系研究科 岩坪威教授、University of Cincinnati Raphael Kopan教授との共同研究の成果です。

2016年1月27日
新しい論文をThe Journal of Neuroscienceに発表しました

Aβ産生酵素であるγセクレターゼの全体構造については、近年単粒子構造解析によって明らかとなってきました。その中でγセクレターゼが複数のコンフォメーションを取りうることが示され、基質を捕捉し切断を行う過程でダイナミックな構造変化を生じることが推測されています。しかしその詳細は未だ明らかではありません。今回私達は、γセクレターゼの活性中心のサブユニットであるプレセニリンの第四膜貫通領域が特にアルツハイマー病の原因物質であり、毒性の高いAβ42を多く産生する際に大きく構造を変化させていることをを示しました。本成果は、γセクレターゼが毒性分子を産生する特異的な構造変化を世界で初めて同定したものです。この成果に基づき、Aβ42産生のみを抑制する、副作用のないアルツハイマー病の治療薬開発につながることが期待されます。

2015年2月11日
新しい論文をThe Journal of Neuroscienceに発表しました

Aβを産生する酵素であるγセクレターゼは他のタンパク質も切断するはたらきがあるため、単純にγセクレターゼを阻害するだけでは副作用が引き起こされることが示されていました。またγセクレターゼがどのようにして基質を認識しているかは不明でした。今回私達は、γセクレターゼの活性中心のサブユニットであるプレセニリンの細胞外に面している第一ループ領域とカルボキシ末端が、箸のように協調的に基質の細胞外領域を補まえて、活性中心の構造に取り込んでいることを示しました。本成果は、γセクレターゼが基質の膜内配列を切断する上で基質を補まえる分子領域を世界で初めて同定したものです。この成果に基づき、Aβ産生のみを抑制する、副作用のないアルツハイマー病の治療薬開発につながることが期待されます。本研究は医学系研究科岩坪威教授、大阪大学大学院 佐藤毅講師との共同研究の成果です。紹介記事がUTokyo Research(2015.2.20)へ掲載されました。

2014年7月10日
新しい論文をProceedings of the National Academy of Sciencesに発表しました

低分子化合物が、どのようなメカニズムで薬理作用を発揮しているのか、またどの部位に結合しているかについての情報は、創薬におけるラショナルデザインに必須です。今回、私達はアルツハイマー症治療薬として開発されているフェニルイミダゾール型γセクレターゼ修飾薬が、γセクレターゼ活性を阻害するのではなく亢進させることでAβをさらに切断・分解し、結果的にAβ産生を低下させていることを明らかにしました。またその作用部位が、プレセニリンの細胞外領域によって構成されていることを見出しました。この相互作用様式の詳細をさらに明らかにすることにより、新たなアルツハイマー症治療薬のラショナルデザインにつながると期待されます。本研究は薬学系研究科横島聡元准教授、福山透元教授(現、名古屋大学大学院創薬科学研究科)、医学系研究科岩坪威教授、理化学研究所 横山茂之上席研究員、白水美香子部門長、篠田雄大研究員との共同研究の成果です。紹介記事がAlzforum(2014.7.11)、UTokyo Research (2014.7.23)、毎日新聞朝刊(2014.7.31)、医療介護CB news(2014.8.1)へ掲載されました。

2014年3月1日
新しい論文をNature Communicationsに発表しました

アルツハイマー病の発症予防因子CALM(カルム)タンパク質が、アミロイドβタンパク質産生酵素γセクレターゼの細胞内局在を制御していることを明らかにしました。この酵素の活性はpHによる影響を大きく受け、特に酸性環境下で凝集性の高いAβ42を多く産生することを見出しました。CALMをコードしているPICALM遺伝子近傍に存在する一塩基多型がアルツハイマー病発症リスクを13%低下させることが知られており、本研究成果から予防アレルを持つ人ではAβ42産生が抑制されて可能性が示唆されました。今後、CALMの機能のみを抑制する方法を明らかにすることにより、アルツハイマー病の予防法の開発につながる他、PICALM遺伝子多型によるリスク評価とテーラーメード医療につながることが期待されます。 本研究は奈良女子大学大学院人間文化研究科 渡邊利雄教授との共同研究の成果です。
本研究成果に関する東京大学のプレスリリース、本論文に関する日経バイオテク(14.3.1)朝日新聞デジタル(14.3.1)マイナビニュース(14.3.4)医療介護CBニュース(14.3.6)毎日新聞ウェブサイト(14.3.13)の報道については、それぞれリンク先をご覧ください。本研究成果については14.3.3付朝日新聞夕刊、14.3.13付毎日新聞朝刊に掲載されました。

その他の研究成果についてはこちらへ!