| 2007年 |
| 4.27 |
9月13日（木）；杉山が、”Symposium on Drug-Excipient Interactions and the Impact on Bioavailability”にて、chair,と講演を行いました |
| 3.27 |
5/24(木)に、第31回分子薬物動態学ミニシンポジウムを、"Cutting edge in transporter studies"と題しまして開催いたしました |
| 2.9 |
杉山先生が会長を務める日本薬物動態学会にて、『-JSSX President Initiative- 研究智を有する人材育成・自己実現への道』というタイトルで 会長主催ブレーンストーミングを開催しました |
| 2.9 |
杉山先生と前田先生が第275回CBI学会研究講演会で講演しました |
| 2006年 |
| 11.21 |
12/18(月)に分子薬物動態学教室セミナーを行いました |
| 11.8 |
当教室の楠原洋之助教授が、日本薬物動態学会奨励賞を受賞しました |
| 10.31 |
11/27(月)に、第30回分子薬物動態学ミニシンポジウムを、"Analysis and Prediction of Drug-induced Toxicities"と題しまして開催いたしました。
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| 10.31 |
当研究室の菊地さんが、North American ISSX meetingで、Predoctoral Poster Awardの2nd Prizeを受賞しました
アブストラクトは次の通りです。おめでとうございます！
Regulation of the
Expression of Human Organic Anion Transporter 3 by Hepatocyte Nuclear Factor
1α/β and DNA Methylation
Human Organic Anion Transporter 3 (hOAT3/SLC22A8) is predominantly
expressed in the proximal tubules of the kidney, and plays a major role in the
urinary excretion of a variety of compounds including clinically important
drugs. To elucidate the mechanism
underlying the tissue specific expression of hOAT3, the promoter region of hOAT3
was characterized. The minimal promoter
of hOAT3 was identified to be located approximately 300 bp upstream of the
transcriptional start site, where there are canonical TATA and HNF1 binding
motifs, which are conserved in the rodent Oat3 genes. Transactivation assays revealed that
HNF1a and HNF1b markedly increased hOAT3
promoter activity, and mutations in the HNF1 binding motif prevented the
transactivation. Electrophoretic
mobility shift assays demonstrated binding of the HNF1a/HNF1a homodimer or
HNF1a/HNF1b heterodimer to the hOAT3
promoter. It was also demonstrated that
the promoter activity of hOAT3 is repressed by DNA methylation. Moreover, the expression of hOAT3 was
activated de novo by forced expression of HNF1a and HNF1b together with
the concomitant DNA demethylation in HEK293 cells that lack expression of
endogenous HNF1a and HNF1b. This suggests a synergistic action of the
HNF1a/HNF1a homodimer or
HNF1a/HNF1b heterodimer and DNA
demethylation for the constitutive expression of hOAT3. These results indicate that the tissue
specific expression of hOAT3 might be regulated by the concerted effect of
genetic (HNF1a and HNF1b) and epigenetic (DNA
methylation) factors.
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| 10.10 |
APDDキックオフシンポジウムが開催されました
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| 09.01 |
杉山教授らの執筆によるマイクロドーズ臨床試験に関する論文が出ました。
| 目次 |
臨床評価 Vol.33,
No.3 特集 10月号
基礎から臨床へ; トランスレーショナルリサーチの基盤 福島雅典 責任編集
マイクロドーズ臨床試験の実施基盤:
指針作成への提言[杉山雄一，馬屋原宏，栗原千絵子，須原哲也，池田敏彦，伊藤勝彦，矢野恒夫，三浦慎一，西村伸太郎，大塚峯三，小野俊介，大野泰雄]
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目 次
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| I
序論 |
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1.
はじめに |
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2. 背景 |
2-1)
世界的動向 |
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2-2) 国内動向
①日本薬物動態学会の動き ②日本製薬工業協会の動き
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| II
MD試験の安全性 |
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1.
急性毒性との比較による考察 |
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2.
遺伝毒性物質のTTC(Threshold of Toxicological Concearn)との比較による考察 |
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3.
遺伝毒性発がん物質の発がん原性の閾値との比較による考察
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| III
「マイクロドーズ」の予測性 |
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1.
分析手法とその妥当性 |
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2. Mass
Balance(物質収支)試験 |
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3.
治療用量との線形性 |
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4.
ポジトロンCT(PET)を用いた薬物の評価 |
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5.
分子イメージング技術活用の展望
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| IV
規制枠組 |
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1.
被験者の保護と信頼性保証 |
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2.
治験か臨床研究か |
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①刑法および医事法学 ②薬事法
③倫理 |
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3.
非臨床試験および製剤の品質保証 |
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4.
RI標識物質の規制
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| V
提言 |
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1.
ICH-M3周辺の課題 |
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2.
MD試験についての公式検討 |
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3.
科学的検証とプロジェクト・マネジメント |
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4.
指針作成への提言
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| 07.10 |
当教室の李さんの論文が、2006年2月のJPET world wideのwebアクセス数で第9位にランクされました
おめでとうございます！
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| 07.07 |
当教室の研究生だった榎園さんが第33回トキシコロジー学会学術年会で優秀研究発表賞を受賞しました。 
当教室の研究生だった榎園さんが、2006年7月3日(月)-5日(水)に名古屋国際会議場で行われた、第33回日本トキシコロジー学会学術年会にて、優秀研究発表賞を受賞しました。演題は"BCRPによる医薬品、植物性発癌物質および植物性エストロゲンの脳内移行制限"です。
おめでとうございます！
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| 07.07 |
当教室の遠山さんが2005年度のUS-Japan Conference on Drug Development & Rational
Drug Designのポスター発表で3位に選ばれました
US-Japan Conference on Drug
Development & Rational Drug Designは2005年7月31日(日)-8月3日(水)に、School of
Pharmacy, University of Southern California, USAにて行われました。演題は"Kinetic Analysis of
the Transport of Thyroid Hormhones (T4 and T3) Across the blood-Brain
Barrier"です。
おめでとうございます！
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| 06.12 |
EUFEPS Conference on Membrane Drug Transporters: Impact on Drug Discovery,
Development, Regulation and Usageが、今年度9/25-27にコペンハーゲンで開催されました
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| 06.09 |
第4回COE国際シンポジウムが、2006年11月13日(月)、14日(火)に創薬標的の検証、リード化合物の最適化および臨床開発」という主題で開催されました
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| 05.15 |
6月23日に第29回ミニシンポジウム及び創剤フォーラム特別講演会(協賛：APSTJ Global Education Seminar East)を開催いたしました。
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| 05.09 |
2006年3月、楠原助教授が日本薬剤学会奨励賞を受賞しました。
当教室の楠原洋之助教授が、「血液脳関門における有機アニオンの排出輸送の解析」という研究課題で、日本薬剤学会奨励賞を受賞しました。血液脳関門は中枢神経系への薬物を始めとする生体外異物の暴露をその実態である脳毛細血管内皮細胞には、脳内から有機アニオンを脳内から循環血中へ排出する輸送機構の存在が示唆されていた。楠原助教授は有機アニオントランスポーター(OAT3)をクローニングし、in
vivo/in
vitroでの解析により、OAT3が水溶性有機アニオンの脳内からの排出に関与していることを明らかにしました。もうひとつの関門である血液脳脊髄液関門においても、血液脳関門と同様にOAT3が水溶性有機アニオンの脳脊髄液からの排出に働いていることを明らかにされています。この成果は、医薬品の脳内濃度を制御するための合理的な医薬品設計に貢献するものとして高く評価されました。
おめでとうございます！
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| 02.17 |
分子イメージングシンポジウム2006「創薬・疾患診断の革新をめざして」
さて、来る3月13日（月）に経団連ホールに於いて分子イメージング゛シンポジウム2006 「創薬・疾患診断の革新を目指して」が開催されます。
分子イメージングの技術は、生体内における遺伝子やタンパク質などの分子の量や働きを生物が生きたままの状態で画像化するための技術であり、疾患に関する分子を可視化・指標化することでいろいろな疾患の高度な診断を可能にし、新薬候補物質の効果を視覚的に理解することで新薬開発の迅速化やコストの削減も可能になってきます。欧米諸国では既に国家プロジェクトとして動き出して各要素技術は日々進歩しています。我が国においてもポストゲノム時代における生命の統合的理解を目的に、分子イメージングの基盤技術を確立する「分子イメージング研究プロジェクト」が放医研と理研を拠点に産官学連携で平成17年度よりスタートしました。PETを中心とした分子イメージング研究について、分子動態・薬物動態の研究を行うことにより、疾患の早期診断法・治療法確立の為の技術開発、創薬のプロセス改革の為の技術開発を行い、国民の健康増進や医療・製薬等の産業の国際競争力強化に貢献すると考えております。
本シンポジウムでは、招聘講演として米国NIH(Molecular Imaging Branch, NIMH) Prof. Robert Innis
教授より "Innovative Molecular
Imaging"講義をお願いし、分子イメージング研究の現状と今後の展望を議論する予定でございます。
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| 02.13 |
当教室・李さんの論文の図がJPETの表紙(2006.2月号)をかざりました
Young-Joo Lee, Jun Maeda, Hiroyuki Kusuhara,
Takashi Okauchi, Motoki Inaji, Yuji Nagai, Shigeru Obayashi, Ryuji Nakao,
Kazutoshi Suzuki, Yuichi Sugiyama, and Tetsuya Suhara
In Vivo Evaluation
of P-glycoprotein Function at the Blood-Brain Barrier in Nonhuman Primates Using
[11C]Verapamil
J Pharmacol Exp Ther. 2006
Feb;316:647-653
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| 01.13 |
杉山教授の過去10年の論文：薬理学、毒性学の領域で論文引用回数世界第2位！
研究者の業績評価、大学の研究評価、国別の研究評価等で世界的に知られるISI Essential Science Indicators (ESI)、Thomson
Scientific (トムソンISI社、米国、フィラデルフィア)のwebsiteに掲載された情報によると、薬理学・毒性学(Pharmacology
& Toxicology)の分野で、これまでの10年間(1995年1月1日-2005年8月31日)の引用回数で杉山雄一教授(動態学会会長、東京大学)の総論文が総引用回数4,131回で世界第2位となった。特にここ10年ほど展開している"トランスポーター研究と薬物動態研究の連結に関する研究"において多くの引用がされている。1位の研究者は、Burnstock
G.博士(London, UK)で受容体関連の薬理学者である。ESIは、全ての研究領域(全てで22領域)全世界約11,000種以上の学術雑誌、約1,000万の論文を対象に引用回数が調べられたものである。
なお、薬理学、毒性学の領域トップ10の研究者が本websiteに発表されており、薬物代謝、動態の研究者としては、杉山教授と長く共同研究をされてきた鈴木洋史博士(現、東大・医・薬剤部)、そしてGonzalez
FJ博士(NIH, US)、NEBERT DW博士(Cincinnati, US)、Guengerich FP博士(Nashville, US)がトップ10に入っている。以前(2004年)に動態学会のwebsiteに報告したように(まだ見られる)、ISIの発表する被引用文件数の高い研究者(全体の0.5%以下)として、日本の薬物動態研究者が7名も入っており日本発の薬物動態研究が世界をリードしつつあることが窺い知られるニュースである。
尚、より詳しい情報はhttp://in-cites.com/top/2005を参照されたい。
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| 2005年 |
| 11.07 |
杉山教授がJohn G. Wagner Pfizer Lectureship Award in Pharmaceutical Sciencesを受賞しました
先生の受賞に伴い、当教室の楠原洋之教授よりお祝いの言葉をいただきました。
この賞は、世界のPharmacokinetics研究のパイオニアでありますミシガン州立大学、John G. Wagner(故)教授の業績を称えるために設立されたLectureship
Awardであり、杉山教授が12人目の受賞者です。日本人としては初めての受賞者であり、米国人以外の受賞者としても、Malcolom Rowland教授(英国)に引き続き2人目の受賞者となります。杉山教授は、助手時代に、国際学会でWagner教授とclearlance
concept、生理学的薬物速度論の考え方についてかなり激しい討論を数回に渡って交わしたことを覚えておられ、"今でも、僕の方が正しかったと信じていますが、Wagner教授(当時、60歳をはるかに過ぎていた)の「年をとっても失わない学問への情熱と良い意味での頑固さ」に感動したと話しておられます。同じような激しい討論を、Rowland教授とWagner教授が戦わせたシーンも鮮やかに覚えておられるとのことです。杉山教授は"Wagner教授のこの頑固な性格は、多くの研究者から愛されていたように感じました。皆がこの議論を凍って見ていた雰囲気ではなく、笑顔で見られるような雰囲気でした。このWagner教授の名前がついた賞をもらえることは、近代のPharmacokinetic領域で評価されたものであり、大変に光栄です"と語っておられます。2006年2月にミシガン州立大学に行って講義をされる予定です。
杉山教授、おめでとうございます。
楠原洋之
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| 03.09 |
当教室からの論文が雑誌のトップページをかざりました
Nagata Y, Kusuhara H, Hirono S, Endou H, Sugiyama
Y.
Carrier-mediated uptake of H2-receptor antagonists by the rat
choroid plexus: involvement of rat organic anion transporter 3.
Drug Metab
Dispos. 2004 Sep;32(9):1040-7
Lee YJ, Kusuhara H, Jonker JW, Schinkel AH,
Sugiyama Y.
Investigation of efflux transport of dehydroepiandrosterone
sulfate and mitoxantrone at the mouse blood-brain barrier: a minor role of
breast cancer resistance protein.
J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jan;312(1):44-52
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| 03.09 |
当教室からの論文がDrug Metabolism and Disposition Best Paper Award for 2004を受賞しました。2005年４月２日～６日にサンディエゴで開催されるExperimental
Biology 2005にて表彰される予定です。
Nagata Y, Kusuhara H, Hirono S, Endou H, Sugiyama
Y.
Carrier-mediated uptake of H2-receptor antagonists by the rat
choroid plexus: involvement of rat organic anion transporter 3.
Drug Metab
Dispos. 2004 Sep;32(9):1040-7
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| 2004年 |
| 07.06 |
当教室の三田祥子さんがFalk Symposium（7/18-19,
2004年、ストックホルム）のポスター発表で３位に選ばれました
発表サマリー
Construction of Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) cells
expressing both rat Na+ Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP/SLC10A1)
and rat Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11)
Vectorial transcellular
transport of bile salts across hepatocytes consists of uptake across the
basolateral membrane from the portal blood followed by excretion across the
apical membrane into the canalicular space. Basolateral uptake transporter Na+
Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP/SLC10A1) and canalicular efflux
transporter Bile Salt Export Pump (BSEP/ABCB11), respectively, are thought to be
mainly responsible for these processes. In the present study, by constructing a
co-expression system of rat Ntcp and rat Bsep, we were able to establish an
experimental model which could reproduce the hepatoclellular transcellular
transport of bile salts in vitro. We transfected rat Ntcp and rat Bsep into
polarized Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells and characterized the transport
properties of these cells. Immunohistochemical staining demonstrated that Ntcp
was expressed at the basolateral domains whereas Bsep was expressed at the
apical domains. The basal-to-apical flux of taurocholate across Ntcp/Bsep- MDCK
monolayers was more than 100 times higher than the opposite flux and was
significantly higher than that across control monolayers: vector-transfected
MDCK, Ntcp-MDCK, and Bsep-MDCK. Kinetic analysis of the basal-to-apical
transport of taurocholate gave an apparent Km value of 13.9 ± 4.7 μM for
Ntcp-MDCK and 22.2 ± 4.5 for Ntcp/Bsep-MDCK. The Vmax values were 15.8
pmol/min/mg protein (Ntcp alone) and 60.8 (both transporters). Transcellular
transport of cholate, glycocholate, taurochenodeoxycholate, chenodeoxycholate,
glycochenodeoxycholate, tauroursodeoxycholate, ursodeoxycholate, and
glycoursodeoxycholate, but not lithocholate, was also observed across the double
transfectant. This system can be used as a model to investigate the vectorial
transport of bile salts across hepatocytes under physiological conditions.
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| 2003年 |
| 12.10 |
杉山教授が米国薬学会賞受賞
杉山教授が2003年の米国薬学会(AAPS) "Distinguished Pharmaceutical Scientist Award"
を受賞することが決定しました。"Distinguished Pharmaceutical Scientist Award"はAAPSの賞の中で最も権威があるもので、２年に１度、１名に授与されます。過去に７名が受賞していますが、米国所属以外の研究者としては杉山教授が初めてです。杉山教授が目指している「Molecular
& Cell BiologyとPharmacokinetics / Pharmacodynamicsを連結する」という研究コンセプトとそれを支える薬物トランスポーターを中心とする成果が高く評価されたものと思われます。AAPS年会には例年7000人近い参加者と約700の展示ブースが出される創薬サイエンス研究のメッカです。今年、10月26～30日にソルトレークシティにて開催されます年会のOpening
Ceremony (10月26日)にて表彰式が行われ、27日には約２時間近いラウンドテーブルにて杉山教授の研究成果が紹介されます。
なお過去の受賞者は以下の通りです。
| 1989年 |
Leslie Z. Benet, Ph.D. |
| 1991年 |
Dale E. Wurster, Ph.D. |
| 1993年 |
Robert S. Langer, Sc.D. |
| 1995年 |
George Zografi, Ph.D. |
| 1997年 |
Ronald T. Borchardt, Ph.D. |
| 1999年 |
Joseph R. Robinson, Ph.D. |
| 2001年 |
Wolfgang Sadee, Ph.D. |
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