分子イメージングに関する研究

1

生体内・細胞内で動的に生じる化学変化を,リアルタイムかつ直感的に「視る」ことができる蛍光イメージング法は,生命現象を解明するための基盤技術の一つとして生命科学研究において重要な役割を果たしている.現在,蛍光イメージングは多くの生物系研究室において活用されているが,イメージングの適用分子(現象)を拡張したり,感度や解像度などの技術的な課題を克服したりするためには,蛍光分子やイメージング手法に関する化学的な基礎研究が必要不可欠である.実際,これらに関連する研究成果は過去10年間で2回(2008年および2014年)にわたり『ノーベル化学賞』を受賞しており,その重要性・意義は明らかである.我々は,特に蛍光性有機小分子を精密に分子設計・合成することで,独自の性質を有する新たな蛍光分子の開発や,化合物の蛍光特性の新たな制御手法の確立を達成している.これまでに得られた成果をいくつか例示すると,

  • フルオレセイン1,2 やBODIPY3 等の可視光蛍光団に対して,光誘起電子移動(Photoinduced electron Transfer: PeT)に基づく蛍光制御を基盤とした極めて合理的かつ一般的なプローブ分子設計手法を確立した(Fig. 1).
  • フルオレセインやローダミン等のキサンテン環10位をSi等の他原子に置換した化合物4,5 が,長波長蛍光を始めとする興味深い性質を有することを明らかにした(Fig. 2).
  • ベンゼン環2位にメルカプトメチル基やヒドロキシメチル基を有するローダミン誘導体が,分子内スピロ環形成に起因する特有の光学特性を有することを明らかにし,これを基に加水分解酵素等に対する新たなプローブ設計法を確立した(Fig. 3

これらの物理有機化学的な研究は,医学・生物学・創薬への応用を志向した機能性蛍光プローブ開発の土台となる重要な役割を果たしており,我々のグループの大きな強みの一つである.また,上記の知見は蛍光プローブのみならず光増感剤(=光励起に伴い活性酸素を産生する機能性分子)8,9 やケージド化合物(=光照射に伴う化学結合の切断により,生理活性分子を放出する化合物)10 の開発においても有用であるため,我々のグループではこれら関連する光機能性分子の研究についても併せて行っている.

近年,我々の研究室では特に,10位 Si 置換キサンテン誘導体をはじめとした長波長蛍光プローブ母核に基づくプローブ開発を広く展開している.SiR類, TokyoMagenta 類と名付けた蛍光色素群は,蛍光プローブの母核として優れた特性を有しており,実用的な蛍光プローブの開発・展開の礎となっており,左図のように,開発した蛍光プローブの市販化にも成功している.


最近の成果


  1. "Evolution of Fluorescein as a Platform for Finely Tunable Fluorescence Probes" Yasuteru Urano, Mako Kamiya, Kojiro Kanda, Tasuku Ueno, Kenzo Hirose and Tetsuo Nagano 

    J. Am. Chem. Soc.

    , 127, 4888-4894 (2005)  doi:10.1021/ja043919h.
  2. "Rational Principles for Modulating Fluorescence Properties of Fluorescein" Tasuku Ueno, Yasuteru Urano, Ken-ichi Setsukinai, Hideo Takakusa, Hirotatsu Kojima, Kazuya Kikuchi, Kei Ohkubo, Shunichi Fukuzumi and Tetsuo Nagano

    J. Am. Chem. Soc.

    , 126, 14079-14085 (2004)  doi:10.1021/ja048241k
  3. "Design and Synthesis of a Library of BODIPY-Based Environmental Polarity Sensors Utilizing Photoinduced Electron Transfer-Controlled Fluorescence ON/OFF Switching" Hisato Sunahara, Yasuteru Urano, Hirotatsu Kojima, and Tetsuo Nagano

    J. Am. Chem. Soc.

    , 129, 5597-5604 (2007)  doi:10.1021/ja068551y
  4. "Evolution of Group 14 Rhodamines as Platforms for Near-infrared Fluorescence Probes Utilizing Photoinduced Electron Transfer" Yuichiro Koide, Yasuteru Urano, Kenjiro Hanaoka, Takuya Terai and Tetsuo Nagano

    J. Am. Chem. Soc.

    , doi:10.1021/cb1002416
  5. "Development of Fluorescein Analogue, TokyoMagenta, as a Novel Scaffold for Fluorescence Probes in Red Region" Takahiro Egawa, Yuichiro Koide, Kenjiro Hanaoka, Toru Komatsu, Takuya Terai and Tetsuo Nagano

    Chem. Commun.

    , 47, 4162-4164 (2011)  doi:10.1039/C1CC00078K
  6. "Development of a Highly Specific, Rhodamine-Based Fluorescence Probe for Hypochlorous Acid and Its Application to Real-Time Imaging of Phagocytosis" Suguru Kenmoku, Yasuteru Urano, Hirotatsu Kojima and Tetsuo Nagano

    J. Am. Chem. Soc.

    , 129, 7313-7318 (2007)&nbap; doi:10.1021/ja068740g
  7. "Rational Design of Highly Sensitive Fluorescence Probes For Protease and Glycosidase Based on Precisely Controlled Spirocyclization" Masayo Sakabe, Daisuke Asanuma, Mako Kamiya, Ryu Iwatate, Kenjiro Hanaoka, Takuya Terai, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano

    J. Am. Chem. Soc.

    135, 409-414 (2013)  doi:10.1021/ja309688m
  8. "Selective Photoinactivation of Protein Function through Environment-sensitive Switching of Singlet Oxygen Generation by Photosensitizer" akatoshi Yogo, Yasuteru Urano, Akiko Mizushima, Hisato Sunahara, Takanari Inoue, Kenzo Hirose, Masamitsu Iino, Kazuya Kikuchi and Tetsuo Nagano

    Proc. Natl. Acad. Sci.

    , 105, 28-32 (2008)  doi:10.1073/pnas.0611717105
  9. "Selective Ablation of β-Galactosidase-expressing Cells with a Rationally Designed Activatable Photosensitizer" Yuki Ichikawa, Mako Kamiya, Fumiaki Obata, Masayuki Miura, Takuya Terai, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano, Yasuteru Urano

    Angew. Chem. Int. Ed.

    , 53, 6772-6775 (2014)  doi:10.1002/anie.201403221
  10. "Highly Activatable and Environment-insensitive Optical Highlighters for Selective Spatiotemporal Imaging of Target Proteins" Tomonori Kobayashi, Toru Komatsu, Mako Kamiya, Cláudia Campos, Marcos González-Gaitán, Takuya Terai, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano

    J. Am. Chem. Soc.

    , 134, 11153-11160 (2012)  doi:10.1021/ja212125w.