分子イメージングに関する研究

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現在,薬の 90% 以上はタンパク質を標的とするものであり,その中でも酵素は最も重要な創薬標的の1つとなっている.実際に,特定の酵素の活性の異常が病気の進行と関連する例が数多く報告されており,個々の酵素に関する理解は,病気の診断,薬の開発に直結する非常に重要なものであると言える.しかしながら,酵素を始めとするタンパク質の生体内の役割を理解するためには,その動的な機能を理解することが必要であり,これをタンパク質の構造のみによって予測することが困難であるという問題が存在することから,生体内に発現する数千種類を超える酵素に対する私たちの理解はいまだ不十分であり,その機能の理解を加速する研究手法の開発が望まれている.
ある特定の酵素の活性によって代謝され,蛍光特性の変化によってこれを検出する有機小分子蛍光プローブは,このようなタンパク質の動的な機能の理解を可能にする研究ツールとして,(1) 生物学研究,(2) 臨床診断,(3) 阻害剤開発,など,個々の病態関連タンパク質の機能を詳細に理解する研究に非常に有用であることが期待されている.私たちは,このような蛍光プローブ開発を通じて,新たな創薬標的タンパク質を見出すこと,その生体内での役割を理解すること,そして,それらに対する阻害剤を開発することを目指す創薬研究に取り組んでいる.

細胞内外の入力に応じて,酵素は遺伝子の発現とタンパク質の分解による【量】の調整のみならず,局在場所や活性といった【質】を変化させることでも機能を変調させることで,柔軟に細胞内のシステムを変化させ,細胞機能を実現している.我々は蛍光プローブの開発等により,独創的かつ実用性の高いアッセイ系の構築を進めることで,創薬研究を展開している.


最近の成果


  1. "Diced Electrophoresis Gel Assay for Screening Enzymes with Specified Activities" Toru Komatsu, Kenjiro Hanaoka, Alexander Adibekian, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Mitsuyasu Kawaguchi, Benjamin Cravatt and Tetsuo Nagano

    J. Am. Chem. Soc.,

    135, 6002-6005 (2013) doi:10.1021/ja401792d
  2. "Fluorometric Assay of Integrin Activity with a Small-molecular Probe that Senses the Binding Site Microenvironment" Toru Komatsu, Aoi Takeda, Kenjiro Hanaoka, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Yukio Tada, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano

    Chem. Commun.,

    50, 15894-15896 (2014) doi:10.1039/C4CC05591H
  3. "Gliotoxin Suppresses NF-κB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC)" Hiroki Sakamoto, Shinichiro Egashira, Nae Saito, Takayoshi Kirisako, Simon Miller, Yoshiteru Sasaki, Tadahiko Matsumoto, Manabu Shimonishi, Toru Komatsu, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Soichi Wakatsuki, Kazuhiro Iwai, and Tetsuo Nagano

    ACS Chem. Biol.,

      10, 675-681 (2015)  doi:10.1021/cb500653y
  4. "Evaluation of Enzymatic Activities in Living Systems with Small-molecular Fluorescent Substrate Probes" Toru Komatsu and Yasuteru Urano

    Anal. Sci.,

    31, 257-265 (2015)  doi:10.2116/analsci.31.257