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薬化学教室 Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry

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研究内容一覧
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と機能化　
 ２．新しい反応の発見と合成への応用
 ３．特徴ある生物活性を持つ有機分子の設計・合成の研究
 ４．理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・機能分子や生物活性物質の理論的な構造設計と機能予測、計算生物学

有機分子の構造と機能の融合：機能の合成

私たちの研究目標は新しい化学現象の発見と機能ある物質の創製のインテグレーション（融合）です。すなわち「機能の合成」です。機能は分子全体の形が作り出すと考えられます。新しい構造をもつ分子は新しい機能を創出すると考えています。機能をめざした分子化学(molecular chemistry)を探求します。研究テーマの中心はアミド及び関連官能基の非平面化を中心とする有機構造化学に基礎を置いた有機構造論の展開と機能性物質への展開です。アミドはアミノ酸の基本結合であるため、機能性アミノ酸の創出と言い換えても良いかもしれません。つまり私たちの研究は、分子の構造（形）が，反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能にどのように影響を与え，その原理を追求するとともに，その原理を利用して機能の最適化や新しい機能を創造することにあります。そのため、私たちの研究には「なぜそうなるのか」という疑問を常に心に抱えて研究することになります。その「なぜ」に対してもっとも妥当な解釈（理解）を与えることが研究の大きなモチベーションになっています。単なる現象の記述者で終わることがないように努力をしています。一方で私たちの３次元構造の認識力や構造に対するイマジネーションには限界があるため，計算化学を利用した計算実験にも積極的に取り組み実験と組み合わせて活用しています。例えば，有機合成に着手する前に安定構造や構造特性を予測する事によって，有効な分子のデザインに利用することができます。また、実験系を単純化・モデル化して現象の本質を見極めることもできるかもしれません。計算科学の進歩は深く早いため，より先端的な計算理論を取り入れる努力をしています。一方で、「機能」に至るには「構造デザインと化学合成」の推進につきます。そのため、すべての研究テーマには分子のデザインを実現する有機合成化学の力量が求められます。デザインした分子をいかに合成するか、スケールアップに耐えられる合成経路の改良、キラル分割・キラル合成などのキラルテクノロジーの導入など合成力の向上にも力を注いでいます。

構造を深く探る、深く理解する・生体機能の分子レベルの理解

すべての研究テーマは「構造を深く探る、深く理解する」という意味で共通の興味を持っています。有機構造化学を基礎に置いた有機構造論の一つとして，（１）水中で安定な自己組織的な規則構造（ヘリック構造）の構築を最小の分子数で実現するアミノ酸の合成を現在の研究目標の１つに掲げています。このような分子構造の創出は，タンパク質やペプチドで多く見られるへリックス構造の意義（例えば，タンパク質３次構造の構築原理，タンパク質タンパク質間の相互作用，タンパク質ー生体膜の相互作用）を探るモデルを提供するとともに，外部環境に依存しないタンパク質やペプチドの3次元構造の組み立てを可能にすると考えています。生体においてタンパク質やペプチドのヘリックスなどの規則構造はほどけた (unfolded) 構造と折りたたまれた（folded）構造の動的平衡にあると考えられ、タンパク質の立体構造は環境依存的に、熱力学的に揺らいでいるのです。その揺らぎを最小化したヘリックスはどのような性質を持つのでしょうか。大きな関心事の１つです。またヘリックス構造はタンパク質の膜貫通領域の基本的な構造モチーフです。人工ヘリックス分子は生体膜内外での物質輸送に応用可能ではないかと考えています。（２）特異な構造特性を利用した一酸化窒素（ＮＯ）を時空間制御して供給するインテリジェント分子の創製も目標の一つです。チオール（システイン）のS-ニトロソ化（SNO形成）はタンパク質の機能調節の1つとして注目されています。SNOを介する生体内のシグナル伝達のコントロールも最終的な目標です。基礎となる化学反応を研究しています。（３）新反応開発に関する研究テーマとして，複数原子のプロトン化によって生成する高活性分子種（ジカチオン）の構造解明と芳香環合成化学への応用を行っています。複数の官能基を位置選択的に導入した芳香族化合物は医薬品等の機能性物質の基盤的な出発物質となりますが，位置を制御して芳香環に複数の官能基を導入する化学は未発展な分野であり挑戦的な研究の一つです。高活性分子種（ジカチオン）を利用した芳香族多官能基化反応の開拓を目指した研究を展開しています。このテーマには20年以上の関わりがあり世界的にも評価を得ていると確信しています。
生体との関わりを意識した研究テーマとして、膜タンパク質の機能を制御する分子を創製するとともに、分子のタンパク質への結合が与える生体へのインパクトについて新しい生物学的な理解をもたらすことを最大の目標にして研究を進めています。新しい生体機能分子の創製は、新しいバイオロジーの研究領域を作り出すと考えています。生体膜に存在する膜タンパク質は化学分子が最初に相互作用する作用点です。そのため、（４）として「膜タンパク質が司る生体膜を横切る生物現象（情報の細胞膜内への伝播）を有機化合物によって制御する」ことを研究テーマに掲げています。メディシナル化学や分子生物学に直結する研究テーマです。生体膜に存在する膜タンパク質としてGPCR、イオンチャネル、トランスポーターに注目して，化学物質による制御を最大効率化ための構造-活性相関研究に加えて，化学物質が膜タンパク質の構造に動的変化を引き起こす分子機構についても興味を持っています。例えば、即時型アレルギー反応のモデルである、マスト細胞の脱顆粒によるヒスタミンの放出を促進するリン脂質由来の物質（リゾリン脂質）の構造最適化を行い、脱顆粒を司るレセプターを発見することを目標にしています。構造デザインとして、リン脂質の脱リピッド化を行っています。
有機化学から見た分子レベルでの生体機能の理解は未成熟というのが印象です。そのような理解が本当に可能かどうか分かりませんが、生体機能そのものを理解・利用するための機能分子の創出（機能の合成）やin vivoで応用可能な機能分子の創出が私たちの心に秘めた目標です。これは（１）-（２）でお話した研究テーマにも関連しています。

連絡先

東京大学　大学院薬学系研究科　薬化学教室
〒113-0033
東京都文京区本郷７－３－１

大和田　智彦
Tomohiko Ohwada
E-mail : ohwada (at) mol.f.u-tokyo.ac.jp

Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
Graduate School of Pharmaceutical Sciences
The University of Tokyo
7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033
JAPAN