教室紹介｜東京大学薬学部

衛生化学

https://sites.google.com/view/eiseikagaku-jp/
教授：青木 淳賢
准教授：河野 望
助教：可野 邦行
特任助教：川名 裕己

生体膜とその構成脂質の新しい機能を科学する

研究課題

1. 生体膜脂質環境の恒常性維持機構の解明
2. 生体膜ダイナミクスの分子機構の解明
3. 新規生理活性脂質の同定及び機能解明
4. 線虫（C. elegans）を用いた生体膜機能の遺伝学的解析

　生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量のタンパク質によって形成されており、細胞を外界と区別する障壁であるのみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成し、その機能を制御する非常に重要な構造物です。衛生化学教室は、生体膜の必須成分である「脂質」の生理機能の解明を目指しています。生体膜には1000種類以上の脂質分子が存在し、それらの適切なバランスがタンパク質の安定性・活性・局在、及び様々な遺伝子の発現制御に重要であると考えられています。我々は、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その生合成や恒常性維持に関わる分子の同定・機能解析を行うと共に、生体膜のダイナミックな活動（エンド・エキソサイトーシス等）における生体膜脂質の役割を解析しています。
　また、生体膜脂質からは様々な生理活性脂質が生成することが明らかになっており、脂質メディエーターとして多様な生命現象や病気に関わっていることが知られています。我々は近年注目されている、生活習慣病の基礎疾患である「炎症反応」を中心に研究を展開しています。生体内に存在する脂質メディエーターは非常に微量かつ多くの種類が存在するため、リピドミクスの手法を用いてそれらがいつ、どこで、どれだけ産生されるのかを包括的に明らかにすると共に、新規の生理活性脂質の同定も目指しています。

図1 生体膜脂質の機能

図2 脂質関連疾患

生理化学

https://seirikagaku.f.u-tokyo.ac.jp
教授：北川 大樹
講師：福山 征光
特任講師：畠 星治
助教：知念 拓実・山本昌平

細胞分裂を制御する基本原理を解明し、創薬に応用する

研究課題

1. 中心体複製の分子機構の解明とその理論化
2. 多様なマシナリーにより駆動される細胞分裂の分子基盤
3. 非コードRNAが制御する細胞分裂の分子機構
4. 比較がん細胞生物学と次世代型細胞分裂阻害剤の開発
5. 細胞遺伝学的手法による細胞間コミュニケーションの解析

　生理化学教室では、多段階のプロセスにより達成される細胞分裂の分子機構を理解し、新規抗がん剤開発などの創薬応用に発展させることを目指しています。細胞分裂は発生過程や生体の恒常性維持を考える上で重要であり、多様な分子マシナリーの協調的な働きにより駆動されています。特に、中心体の複製や分裂期紡錘体形成を介する染色体分配が適切に行われることは、ゲノム安定性維持に必要です。これら素過程の基本原理をタンパク質と非コードRNAの関与を中心に、細胞生物学、生化学、分子生物学、生物物理学、構造生物学、シミュレーションなど幅広い手法を融合することにより解き明かします。
また、当研究室では、生体におけるより広範囲な生理応答を細胞レベルで捉え、in vitroで再構築し、その分子基盤を解明することを目指しています。生命現象は生体を構成する個々の細胞の自発的な細胞機能、そして連続的かつダイナミックな細胞間相互作用をもって達成されます。生体内で起こる様々な生理応答を細胞レベルで再現し、最新の細胞遺伝学的手法により素過程を分子レベルで明らかにし、ここで得られた知見を個体レベルでの理解に還元するアプローチを試みています。

図1 ヒトHeLa細胞の分裂期において染色体を引っ張る紡錘体微小管（コントロール, 左）, 紡錘体形成と染色体分配の異常（右）.

図2 中心小体の複製と構造. 超解像顕微鏡画像: 緑は中心小体の輪郭, 赤はカートホイール構造を示している.

分子生物学

https://molbio.f.u-tokyo.ac.jp
教授：後藤 由季子
准教授：川口 大地
助教：國屋 敬章

細胞運命が決定する仕組みを分子レベルで理解する。

研究課題

1. 脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
2. 細胞の生死・運動・がん化および感染防御のシグナル伝達機構

　当研究室では脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化などの生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
　我々の思考や行動を司る脳は、非常に複雑な神経回路とそれを支える構造により、高度な情報処理を行っている。哺乳類の脳は、発生の過程において、神経幹細胞が増殖と分化を繰り返し、神経回路の「素子」となる様々なタイプのニューロンやグリア細胞を産み出しながら、それらが正しく配置され成熟することで形成される。さらに神経幹細胞は成体の脳でもニューロンを産み出しており、学習や記憶、ストレスからの回復、また本能的な行動において必須の役割を果たしていると考えられている。したがって、神経幹細胞がどのように維持され、また、必要に応じて正しい数と種類のニューロンやグリア細胞をいかにして作っているのか、という「神経幹細胞の運命制御メカニズム」を明らかにすることは、脳の発生や働き、あるいは脳疾患を理解する上で非常に重要である。我々はエピジェネティックな遺伝子発現制御などに注目し、分子生物学的手法を駆使してこれらを明らかにすることを目指している。
 　また、当研究室では、がんや自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えばウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞がインターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように決定されるのかについては十分にわかっていない。また、がんの悪性化では、細胞の運動性が上昇し浸潤能を獲得する。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。これらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。

遺伝学

https://idenut.f.u-tokyo.ac.jp
教授：三浦 正幸
講師：中嶋 悠一朗
助教：樫尾 宗志朗・篠田 夏樹・内山 聖一

個体の発生・成長・老化・可塑性を細胞社会という視点から捉える研究

研究課題

1. 非細胞死性のカスパーゼ活性の分子機構と生体制御機構
2. 発生・再生・成長・老化における代謝スイッチ機構
3. 表現度発現の分子機構
4. 発生における器官サイズ制動機構
5. 細胞運命の可塑性から解く組織恒常性と環境応答

 
　プログラム細胞死は、ダイナミックな組織形成や組織リモデリングにおいて積極的な役割を果たしています。細胞死研究の過程から、アポトーシス実行の仕組みが、非アポトーシスの生体機能を持ち組織サイズの制御や発生の頑強性を担うことが明らかになりました。遺伝学教室では細胞死を軸とした研究から、魅力的な生命現象や、健康と病態を新しい視点で捉えるべく研究を進めています。具体的には細胞死機構の新たな役割を発生、再生や老化、個体差の形成といった局面で解明すること、組織や個体の健康を保つ代謝スイッチ機構、器官サイズ決定機構、細胞運命の可塑性制御の解明を目指しています。様々な生物を研究に活用して、面白い生命現象を新しい視点、最新の解析手法で解明していきます。魅力的な生命現象・生物種を扱うことにより、幅広い視野から対象を掘り下げて探求し、適切な問題の設定ができる力を持った学生を育成します。

細胞情報学

https://saijyou.f.u-tokyo.ac.jp/
教授：一條 秀憲
准教授：名黒 功
助教：藤沢 貴央・山内 翔太

シグナル伝達研究から創薬へ

研究課題

1. ASKファミリー分子群のシグナル伝達制御機構と生理機能
2. 細胞死ならびにストレス応答に関与する新たなシグナル伝達分子の探索
3. ストレスシグナルの破綻による疾患発症の分子機構

　細胞情報学教室では，細胞内シグナル伝達機構の解析をメインテーマとし，新しい創薬ターゲットの発見ならびに各種疾患の分子基盤の解明を通じて，シグナル伝達研究を創薬的応用に発展させることを大きな研究目標としている。特に，癌，免疫疾患，循環器疾患，神経変性疾患など，多種多様な疾患の鍵を握る分子機構としてのストレス応答シグナルの生理と病理に焦点を当てて研究を行っている。研究手法としては，遺伝子クローニングから蛋白化学に至るまでの分子細胞生物学的手法や，マウス，ショウジョウバエ，線虫などのモデル生物を用いた分子遺伝学的手法を基本としながら，質量分析計によるプロテオーム解析やRNAiライブラリーを用いた網羅的遺伝子ノックダウンスクリーニング系の構築など，随時新しい解析技術のストレスシグナル研究への応用を試みている。これらの手法を駆使して「標的分子と分子機構」を解析する中で，常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学分野の開拓を目指している。

図１　哺乳類のMAPキナーゼ経路

図２　分子・細胞・個体レベルでのストレスシグナル解析

蛋白質代謝学

https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp/
教授：村田 茂穂
准教授：八代田 英樹
助教：濱崎 純・平山 尚志郎

タンパク質分解が制御する多様な生命現象を解き明かす

研究課題

1. プロテアソームの動作機構の解明
2. プロテアソーム機能異常による疾患（老化、がん、炎症、神経変性）への介入方法の創出
3. ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質恒常性維持機構の解明
4. 胸腺特異的プロテアソームによるT細胞正の選択機構の解明

　プロテアソームはすべての真核細胞に存在する生存に必須の超分子複合体型タンパク質分解装置であり、ユビキチン化されたタンパク質の選択的分解により様々な細胞機能を制御するとともに、タンパク質恒常性維持において中心的な役割を担っています。近年、タンパク質恒常性の破綻が個体老化において普遍的に観察される現象であることが明らかになってきており、その主要因としてプロテアソーム機能の低下が注目されています。実際、プロテアソーム機能が加齢に伴って低下することが個体老化および加齢随伴疾患発症の大きな要因であり、人為的にプロテアソーム機能を亢進させることにより個体の健康寿命が延長することが、線虫やショウジョウバエにおいて示されています。しかし、哺乳類においてはプロテアソーム機能を増強させる手段は現時点では見つかっていません。これは、哺乳類においてはプロテアソームがより複雑に幾重にも制御されていること、加齢に伴いプロテアソーム機能が低下するメカニズム、プロテアソーム機能低下が個体機能低下を引き起こすメカニズムの理解が不十分であることに起因します。一方、プロテアソーム機能亢進が観察されるがんにおいて、プロテアソーム機能阻害が重要な治療戦略であることも明らかになってきました。
　蛋白質代謝学教室では、プロテアソームの動作機構の詳細な理解を通じて、プロテアソーム機能異常が関わる病態への介入方法の創出を最終的達成目標において、分子細胞生物学、網羅的遺伝子スクリーニング、プロテオミクス、マウス発生工学などの手法を用いて、分子レベルから個体レベルの理解を目指して研究を行っています。

（医科研）細胞分子化学教室

教授：岩間厚志
助教：大島基彦・中島やえ子

幹細胞研究から多様な生命現象を解き明かす

研究課題

1. 幹細胞の自己複製機構
2. 癌と加齢のエピジェネティクス

　幹細胞は自己を複製する能力（自己複製能）および分化多能性を有する細胞であり、個体の発生・維持において基幹となる細胞です。当研究室では、幹細胞の自己複製機構の分子基盤の解明を通して、「幹細胞生物学」の真髄となる真理の探究を目指しています。また、幹細胞制御機構の破綻が多くの疾患につながることが明らかになり、幹細胞研究から多様な生命現象を解き明かすことも重要なテーマです。
　研究課題1 幹細胞の自己複製機構：自己複製の過程において、幹細胞の持つ遺伝子発現様式は厳密に維持されます。すなわち幹細胞特有の「細胞記憶」が細胞分裂をへて維持されるわけです。「細胞記憶」の維持機構として近年注目されているものがDNAのメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティック制御機構です。私たちも、ヒストン修飾に関わるポリコーム群複合体などを研究の切り口に、幹細胞の細胞記憶とエピジェネティクスを精力的に解析しています。また、幹細胞の自己複製に関与する分子機構の理解を通して、幹細胞の制御法の開発を目指しています。研究対象は主に造血幹細胞です。
　研究課題2 癌と加齢のエピジェネティクス：ジェネティックな異常に加えて、DNAやヒストン蛋白の化学修飾に代表されるエピジェネティックな転写制御機構の破綻が、がんの発症過程に関与することが明らかになりつつあります。特に、ゲノムシークエンス解析により、様々なエピジェネティック関連遺伝子の変異が同定され、がんのエピジェネティック異常はジェネティックな機構によっても大いに引き起こされうることが明らかとなりました。このようなエピジェネティック制御機構の破綻は、がんの発症・進展における新しい分子機構を提示するものであり、治療標的としても注目されています。また、加齢に伴う幹細胞のエピゲノム変化も、私たちの個体の加齢や疾患の発症に関わることが明らかになりつつあります。このような背景をもとに、私たちもがんや加齢のエピジェネティクス研究に注力し、新しい治療法の確立につながる研究を目指しています。研究対象は主に造血器腫瘍と造血幹細胞のエイジングです。

（定量研）発生病態学

教授：岡田 由紀

（社会連携講座）タンパク質分解創薬

https://tpd.f.u-tokyo.ac.jp
教授（兼）：村田　茂穂
特任教授：内藤 幹彦
 

悪いタンパク質を分解する新しい薬を創る

研究課題
  1，タンパク質分解を誘導する新しい技術の開発
  2，病気の原因となるタンパク質を分解する医薬品の開発


    さまざまな病気のメカニズムを分子レベルで理解できるようになり、病気の原因タンパク質を特異的に阻害する分子標的薬を合理的に開発する時代になってきました。このようにして開発された分子標的薬は、病気の治療に大きな成果を挙げています。しかしすべてのタンパク質に対して優れた分子標的薬が開発できるわけではありません。特に酵素活性のない細胞内のタンパク質の多くは、これまでは創薬が難しい標的タンパク質（Undruggable Targets）と考えられてきました。これらUndruggable Targetsに対する新しい創薬技術として、標的タンパク質を特異的に分解するプロテインノックダウン技術が有望であると考えられています。特にPROTAC、SNIPER等のキメラ型化合物は、任意の標的タンパク質を狙ってこれを分解する化合物を合理的に開発できるため、次世代の創薬プラットフォーム技術として大きな注目を集めています。
    当研究室では、細胞死阻害タンパク質（IAP）のユビキチンリガーゼ活性を利用して標的タンパク質を分解するSNIPER等のキメラ化合物を独自に開発してきました。このSNIPER技術を基盤として、がん特異的あるいは組織特異的に標的タンパク質を分解する技術など、タンパク質分解を誘導する新しい技術の開発に取り組んでいます。またこれらの技術を利用して、がん細胞の増殖に必要なタンパク質を分解する新しい化合物を開発する等、革新的な分子標的薬の開発を目指して創薬研究を進めています。