トピックス｜東京大学薬学部

有機合成化学教室の野崎多実子 大学院生（研究当時）、小野田真由 大学院生、幅崎美涼 大学院生、竹内悠馬 大学院生、川島茂裕 准教授、金井求 教授らの研究グループは、ヒストンの様々な位置を選択的にアセチル化できる化学触媒の開発に成功しました。本研究成果は2025年4月13日付でJournal of the American Chemical Societyウェブサイトに掲載されました。
 
掲載雑誌：Journal of the American Chemical Society
論文題目：Designer Catalyst-Enabled Regiodivergent Histone Acetylation
著者：Tamiko Nozaki^#, Mayu Onoda^#, Misuzu Habazaki, Yuma Takeuchi, Hisashi Ishida, Yuko Sato, Tomoya Kujirai, Kayo Hanada, Kenzo Yamatsugu, Hitoshi Kurumizaka, Hiroshi Kimura, Hidetoshi Kono, Shigehiro A. Kawashima*, and Motomu Kanai* (^#co-first authors, *co-corresponding authors)
DOI番号： 10.1021/jacs.5c01699
論文へのリンク： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01699
 
発表概要
　「ヒストンコード」とは、ヒストンに付加される複数の化学修飾（翻訳後修飾）の組み合わせパターンのことで、クロマチンの構造や遺伝子の発現を調節する重要な役割を果たしています。これらのエピジェネティックな目印の機能を明らかにするには、生きた細胞内でヒストン修飾を位置選択的に導入できるツールが必要です。
　本研究では、ヒストンH2B上の3つの異なるリシン残基（K43、K108、K120）をそれぞれ選択的にアセチル化する、位置選択的な化学触媒を設計・開発しました。触媒とヌクレオソームの複合体に対する分子動力学シミュレーションと、化学触媒構造の実験的な最適化を組み合わせることで、位置選択性を達成するための化学触媒の設計原理を明らかにしました。具体的には、触媒活性部位が動ける範囲から標的としたくない反応性の高いリジン残基を除外しつつ、標的としたいリジン残基に触媒活性部位を近づけることが重要であることが分かりました。さらに、生化学的・細胞レベルでの解析から、それぞれのリジン残基のアセチル化が、ヌクレオソームと相互作用する分子の結合親和性や活性、さらには細胞運命に対して異なる影響を与えることが判明しました。
　本研究の成果は、位置選択的なヒストンアセチル化触媒を設計するための基盤を提供し、ヒストン修飾による遺伝子制御メカニズムの理解をさらに深めるものです。