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2024/02/07

衛生化学教室の青木淳賢 教授、薬化学教室の大和田智彦 教授らの研究グループが免疫を活性化するGタンパク共役型受容体GPR34のリガンド結合様式を解明


 東京大学大学院薬学系研究科衛生化学教室の上水明治 研究員(研究当時)、柳沼瞬(D1)、侯丰爵(D1)、川名裕己 助教(研究当時)、近江純平 特別研究員、青木淳賢 教授、東京大学大学院薬学系研究科薬化学教室の陳 露瑩(特任研究員)、大和田智彦 教授の研究グループは東京大学大学院理学系研究科の濡木研究室との共同研究で、リン脂質の1種であるリゾホスファチジルセリンに対する受容体GPR34/LPS1の構造を解明し、そのリガンド結合様式に明らかにしました。本研究成果は2024年2月7日付で科学雑誌Nature Communications(オンライン版)に掲載されました。
 
掲載雑誌:Nature Communications
論文題目:Structural basis for lysophosphatidylserine recognition by GPR34
著者:Tamaki Izume, Ryo Kawahara, Akiharu Uwamizu, Luying Chen, Shun Yaginuma, Jumpei Omi, Hiroki Kawana, Fengjue Hou, Fumiya K. Sano, Tatsuki Tanaka, Kazuhiro Kobayashi, Hiroyuki H. Okamoto, Yoshiaki Kise, Tomohiko Ohwada*, Junken Aoki*, Wataru Shihoya*, Osamu Nureki*
*共同責任著者
DOI番号:10.1038/s41467-024-45046-z
論文へのリンク:https://doi.org/10.1038/s41467-024-45046-z
 
発表概要
 GPR34はリゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリン(LysoPS)により活性化されることが青木教授らにより明らかにされていました。また、大和田教授らが青木教授と共同で開発したGPR34作動薬は広く免疫を活性化し、がん、感染症、認知症の治療薬として期待されています。今回、理学部の濡木教授のグループはGPR34とGタンパク質であるGαiとの複合体タンパク質を発現・作製し、クライオ電子顕微鏡技術によりその構造決定を行いました。また、大和田教授ら・青木教授らが開発したGPR34作動薬がGPR34のリガンド結合ポケットにどのように収納されているかを明らかにすることができました。分子動力学計算による比較から、内在性のLysoPSの活性本体がsn-1型ではなくsn-2型であることが確認されました。さらに、GPR34の上流でLysoPS産生酵素として機能するホスファチジルセリン特異的ホスホリパーゼA1 (PS-PLA1)が細胞膜上のPSをLysoPSに変換し、生じたLysoPSが側方拡散によりGPR34収納されるモデルが提唱されました。本研究成果により、生理活性脂質LysoPSのリガンド供給機構が解明されただけでなく、GPR34を標的とする抗がん剤、抗感染症薬、認知症治療薬の創生へと繋がることが期待されます。
 
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