国際交流
トピックス
2020/10/20蛋白構造生物学教室の張志寛 助教、大戸梅治 准教授、 清水敏之 教授と大日本住友製薬株式会社の共同研究チームがクライオ電子顕微鏡 (Cryo-EM) 分析を用いて高分解能でのTLR7/新規阻害剤の複合体構造を解明
東京大学大学院薬学系研究科蛋白構造生物学教室の張志寛 助教、大戸梅治 准教授、 清水敏之 教授と大日本住友製薬株式会社の共同研究チームがクライオ電子顕微鏡 (Cryo-EM) 分析を用いて高分解能でのTLR7/新規阻害剤の複合体構造を解明しました。本研究成果は2020年10月15日付でNature Communicationsに掲載されました。
発表雑誌
雑誌名：Nature Communications
題目：Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism
著者：Shingo Tojo*†, Zhikuan Zhang*, Hiroyuki Matsui, …, Umeharu Ohto† and Toshiyuki Shimizu† (* co-first authors, †co-corresponding authors)
DOI：10.1038/s41467-020-19025-z
論文へのリンク：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19025-z
発表概要
自然免疫は病原微生物感染に対する重要な生体防御システムであり、Toll様受容体 (Toll-like receptor, TLR) は自然免疫システムにおいて中心的な役割を果たしています。TLR7は一本鎖RNAの受容体として知られていますが、過剰な応答は全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患に関与することが知られています。近年、TLR7を標的とした自己免疫疾患の治療薬が世界中の研究グループおよび製薬企業により開発されていますが、阻害剤によるTLR7の阻害機構の分子メカニズムは解明されていませんでした。
大日本住友製薬の共同研究チームは、TLR7の強力な低分子アゴニストを起点とし、様々な誘導体化合物を合成しTLR7に対する特異的かつ強力な阻害剤を創出しました。この化合物をSLEモデルマウスに投与した結果、腎炎発症の抑制および生存率の改善が見られました。さらに本研究グループはクライオ電子顕微鏡およびX線結晶構造解析を併用して、TLR7が上記の阻害剤による動的な構造変化を引き起こすこと、つまりTLR7は、クローズ型（活性化型）とオープン型（不活性化型）のコンフォメーション間の動的な平衡状態のため、安定な活性化状態を保持できず、不活性の阻害状態となることを明らかにしました。さらに、東京大学Cryo-EM施設のTitan Krios電子顕微鏡を用いて、世界で初めてTLR7/阻害剤複合体の高分解能の分子構造も明らかにしました。
本研究グループの成果はの阻害機構を理解するうえで重要な構造的基盤を提供し、TLR7をターゲットとした自己免疫疾患の画期的な治療薬の開発が進むと期待されます。詳しくはこちら
発表雑誌
雑誌名：Nature Communications
題目：Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism
著者：Shingo Tojo*†, Zhikuan Zhang*, Hiroyuki Matsui, …, Umeharu Ohto† and Toshiyuki Shimizu† (* co-first authors, †co-corresponding authors)
DOI：10.1038/s41467-020-19025-z
論文へのリンク：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19025-z
発表概要
自然免疫は病原微生物感染に対する重要な生体防御システムであり、Toll様受容体 (Toll-like receptor, TLR) は自然免疫システムにおいて中心的な役割を果たしています。TLR7は一本鎖RNAの受容体として知られていますが、過剰な応答は全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患に関与することが知られています。近年、TLR7を標的とした自己免疫疾患の治療薬が世界中の研究グループおよび製薬企業により開発されていますが、阻害剤によるTLR7の阻害機構の分子メカニズムは解明されていませんでした。
大日本住友製薬の共同研究チームは、TLR7の強力な低分子アゴニストを起点とし、様々な誘導体化合物を合成しTLR7に対する特異的かつ強力な阻害剤を創出しました。この化合物をSLEモデルマウスに投与した結果、腎炎発症の抑制および生存率の改善が見られました。さらに本研究グループはクライオ電子顕微鏡およびX線結晶構造解析を併用して、TLR7が上記の阻害剤による動的な構造変化を引き起こすこと、つまりTLR7は、クローズ型（活性化型）とオープン型（不活性化型）のコンフォメーション間の動的な平衡状態のため、安定な活性化状態を保持できず、不活性の阻害状態となることを明らかにしました。さらに、東京大学Cryo-EM施設のTitan Krios電子顕微鏡を用いて、世界で初めてTLR7/阻害剤複合体の高分解能の分子構造も明らかにしました。
本研究グループの成果はの阻害機構を理解するうえで重要な構造的基盤を提供し、TLR7をターゲットとした自己免疫疾患の画期的な治療薬の開発が進むと期待されます。
- 2023/01/11
- プレスリリース 蛋白構造生物学教室の坂庭賢太郎博士、藤村亜紀子博士、大戸梅治准教授、清水敏之教授のグループが自然免疫受容体TLR3が多量体を形成して二本鎖RNAに結合した構造を解明
- 2022/12/22
- プレスリリース 天然物合成化学教室の島川典博士、中村柊大学院生、浅井響大学院生、萩原浩一特任助教、井上将行教授が、C19ジテルペンアルカロイドであるプベルリンCの全合成を達成
- 2022/12/12
- 受賞 井上将行教授が2022年度(第64回)有機合成化学協会賞を受賞
- 2022/12/05
- 受賞 生命物理化学教室の上田卓見准教授が2022年度日本核磁気共鳴学会進歩賞を受賞
- 2022/11/07
- プレスリリース 植物RNA編集機構を立体構造から解明 〜制御可能な遺伝子操作技術の開発へ新しい一歩
- 2022/11/03
- 受賞 浦野泰照教授が２０２２年秋の 紫綬褒章を受章
- 2022/08/05
- プレスリリース 新型コロナウイルスのウイルス形成に必須の膜タンパク質の構造を解明
- 2022/07/19
- プレスリリース 附属創薬機構の小島宏建特任教授と岡部隆義特任教授、長野哲雄名誉教授と東京慈恵会医科大学医学部の奥田賢一講師と金城雄樹主任教授らの研究グループが、黄色ブドウ球菌のバイオフィルム形成を阻害する化合物を発見
- 2022/06/09
- 受賞 第 35 回 独創性を拓く 先端技術大賞「特別賞」を受賞
- 2022/06/06
- プレスリリース 天然物合成化学教室の薛贇唯博士、伊藤寛晃助教、井上将行教授らの研究グループが、天然物グラミシジンAががん細胞の増殖を抑制する仕組みを解明
